Mitochondriá a ich voľné radikály hrajú významnú úlohu vo vývoji srdcového zlyhania (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6 – 8), avšak neexistuje žiadny liek, ktorý by chránil pacientov prostredníctvom mitochondria. Veľa vedeckej práce zdôrazňuje úlohu mitochondria v procese bunkovej smrti spôsobenej oxidačným stresom v kardiovaskulárnom systéme (PubMed približne 1500 publikácií) a najprestížnejšie časopisy tiež zvažujú úlohu mitochondria pri vývoji srdcového zlyhania a rozšírenia (Nat Med). 2016, 22, 175 – 82; príroda2016, 529, 216 – 20). Účastníci návrhu s 50 publikáciami (38 z toho. Q1) vo vyššie uvedenej oblasti, z ktorých väčšina sa uskutočnila v rámci spolupráce medzi skupinami. Na druhej strane závažný negatívny účinok poškodenia mitochondriom pri dobre známom sepse/septickom šoku, ako je mitochondriálne „poškodzujúce molekulárne vzory“ (DAPM), ktoré významne prispievajú k smrti. Pred uvedenými procesmi však neexistuje žiadna dobrá ochrana. Predbežné výsledky ukazujú, že inhibícia mitochondriálnej priepustnosti (MPT) cyklofilínu D u vyhladených zvierat významne chráni pred úmrtnosťou a inhibuje mnohé procesy súvisiace so zápalom. Preto vývoj malých molekúl, ktoré inhibujú tieto procesy, môže byť účinným spôsobom ochrany pred septickým šokom. Inhibícia enzýmu PARP-1 a naša predchádzajúca práca s mitochondriálnou ochranou to nepriamo ukazujú prostredníctvom modifikácie procesov prenosu signálu (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767 – 75; Je to slobodný Radic. To je Biol. Med.2010, 49, 1978 – 88. PARP-1/2, molekuly, ktoré aktivujú fúziu mitochondrium a inhibítory MPT sa vyvíjajú v súčasnej ponuke. Majú ochranný účinok na naše predbežné výsledky, čo naznačuje, že naše záväzky budú úspešne splnené. Od chemickej syntézy (vrátane analytických metód, metód testovania štruktúry), tvorby rekombinantných bielkovín, testov in vitro, systémov modelu bunkovej kultúry až po dokončenie sekvenovania profilu mRNA. Naším cieľom je zistiť biologické/mitochondriálne účinky našich nových zlúčenín prostredníctvom analýzy „Pathway“ a testovania na zvieratách. V prípade najsilnejších zlúčenín sa zvieracie dôkazy používajú aj na preukázanie potenciálnych terapeutických oblastí účinku. Interdisciplinárny tím zahŕňal organických chemikov, analytikov, biochemikov – s významnými skúsenosťami s vývojom liekov – tím zapojený do výroby rekombinantných proteínov, tím zaoberajúci sa genetickým zázemím chorôb a výskumníkmi z kardiologickej kliniky s veľkými skúsenosťami s testovaním na zvieratách. Toto široké vedecké pozadie zabezpečuje, že vykonávané úlohy sa vykonávajú na najvyššej možnej úrovni. Na druhej strane skúmame aj mutácie našich cieľových cieľov v chorobách, ktoré skúmame (zápalové a kardiovaskulárne ochorenia), aby sme preukázali dôležitosť vyššie uvedených cieľových molekúl pri vývoji chorôb z ľudskej strany. V úzkej spolupráci s uvedenými výskumnými skupinami v rámci tohto projektu sa vytvorí multidisciplinárny strategický workshop, ktorý sa môže úspešne zahrnúť do národných a medzinárodných aplikácií nasledujúcich rokov a ktorý sa môže stať určujúcim centrom maďarského vedeckého života. Výskumníci z Ústavu chémie PTE TTK, Ústav organickej a farmaceutickej chémie ÁOK a Chemistry Univerzity Pannonia v podstate chcú založiť úspešný biochémia-lekársky výskum s dvoma prístupmi. A) Uvedomujeme si vysoko účinnú syntézu známych skupín zlúčenín „zmiešaním“ konvenčných a moderných homogénnych metód analytickej chémie. B) Naplánujeme syntézu nových cieľových zlúčenín pomocou vysoko účinných, prechodných kovov katalyzovaných syntetických procesov, ktoré neboli k dispozícii pomocou existujúcich metód. A1) Niektoré polycyklické zlúčeniny, ktoré ešte neboli testované, ale už sú k dispozícii [pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepín, pirrolo(3,4-b) chinolín, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo (3,4-e)1,3(tiazín, pirrolo)3,4-b(pyridín, pyrrolo[3‚, 4‘:3,4]pyrido[1,2-a]chinazolínové kostry) a syntézu novými katalyzovanými homogenickými reakciami paládia. A2) Ďalšia selektívna modifikácia derivátov 4-karboxamidobenzidazolu sa vykonáva a vyvíjajú sa nové metódy pre priamy vývoj amido skupiny. Zavedenie chemických metód prietoku (napr. katalytická hydrogenácia, vzájomné prepojenie) by bolo užitočné pri syntéze tejto skupiny zlúčenín. A3) Zavádzame integráciu nových funkčných skupín (fluoro, difluórmetyl, trifluórmetyl) do aromatického(-ých) kruhu(-ov) pomocou homogénnej katalýzy. A4) Hybridy (konjugáty) zlúčenín so známym účinkom (napr. mexiletín) vytvorených s nitroxidmi sa vyrábajú pomocou vyššie uvedených metód prepínania. A5) Zárezy na paládium katalyzované reakcie
