Životne dôležité stopové prvky (napr. Zn,Cu) zohrávajú zásadnú úlohu vo fyziologických procesoch, ale narušenie ich homeostázy je príčinou/dôsledkom mnohých moderných ľudových ochorení (napr. Alzheimerovej choroby). Pochopenie prepravných procesov životne dôležitých kovových iónov a ich regulácia môže pomôcť nielen vyvinúť účinnejšie chelátovacie metódy, ale aj ovplyvniť určité procesy na úrovni prepisu. Zlúčeniny obsahujúce platinu, ktoré sa používajú na liečbu rakoviny od 80. rokov, sú účinným protilátkom pre mnohé typy rakoviny. Vážne vedľajšie účinky, ktoré často sprevádzajú ich použitie a fenomén rezistencie, si však vyžadujú hlbšie pochopenie príčin, ktoré viedli k ich vývoju a vývoju nových zlúčenín. V posledných dvoch desaťročiach bol opísaný protirakovinový účinok niekoľkých prechodných kovov (Pt,Ru,Cu) a p-polného prvku (Ga,As), ale ich použitie ako liekov (okrem As) je inhibované viacerými faktormi. Pochopenie spôsobu ich pôsobenia a biotransformačných procesov je preto nevyhnutné pre ďalší vývoj liekov. Bioakumulácia toxických kovových iónov (napr. Cd, Hg) predstavuje významné zdravotné a environmentálne riziko, hlavným problémom je jednoduchá, ale selektívna detekcia malých množstiev v biologických a environmentálnych vzorkách. Cieľom našej verejnej súťaže je preskúmať nové možnosti (i) vo vývoji farmaceutických kandidátskych kovových komplexov a komplexov, v prieskume a dodávke biospeciácie (ii) pri liečbe chorôb spojených s narušením homoostázy kovových iónov a (iii) selektívnej detekcii kovových iónov v biologických/environmentálnych vzorkách, približovaním sa k trom zdanlivo odlišným skupinám kovových iónov/kovových zlúčenín. Na jednej strane je novinkou výskumného projektu komplexný prístup k interakcii malých molekúl kandidátskych na drogy s biologickými systémami. Podrobná analýza štrukturálnych/termodynamických/kinetických parametrov a biologickej aktivity pomáha pochopiť mechanizmus účinku, farmakokinetické vlastnosti, vývoj nežiaducich reakcií, ako aj účinnejší racionálny vývoj lieku. Na druhej strane inovatívne riešenia, ktoré sa majú použiť (napr. riadené a časovo ohraničené dodanie farmakokónov, remobilizácia kovových iónov viazaných v Alzheimerových plakoch, vývoj multiregulovaných umelých nukleázových enzýmov) by mohli odhaliť nové príležitosti pre zlúčeniny označené liekmi; vo vývoji kovových komplexov a komplexov. V rámci tejto výzvy účastníci plánujú vytvoriť interdisciplinárny seminár prostredníctvom koordinovaných činností skupín s rôznymi vedomostnými profilmi, ktoré však pracujú v úzko súvisiacich oblastiach v oblasti aplikácie. Cieľom je identifikovať a posilniť synergie vyplývajúce z interdisciplinárneho charakteru práce. Dve hlavné témy a podtémy návrhu sú: A. vývoj liečivých zlúčenín obsahujúcich kovový ión 1. Vývoj a testovanie kovových komplexov, pri ktorých sa očakáva, že budú mať protinádorový účinok 2. Vývoj komplexných regulačných katalytických zlúčenín, ktoré môžu mať terapeutické účinky 3. Lepšie dodanie molekúl označených liečivom B. Štúdie homeostázy kovových iónov a jej prevrátenia 1. Nové spôsoby liečby Alzheimerovej choroby 2. Procesy prenosu kovových iónov a detekcia kovových iónov Podrobnejšie končatiny smerov výskumu možno špecifikovať nižšie: A. vývoj liečivých zlúčenín obsahujúcich kovový ión A/1. Vývoj a testovanie kovových komplexov s protirakovinovým účinkom Všeobecnejšia a komplexnejšia charakterizácia farmakónov, ich chemických vlastností a ich interakcie s príslušnými endogénnymi ligandmi, transportnými a bunkovými proteínmi, DNA, sa zdá byť nevyhnutná pre účinnejší vývoj liekov. Odhalenie vzťahu medzi termodynamickými/kinetickými parametrami a biologickou aktivitou, ktoré chceme definovať, pomáha pochopiť mechanizmus účinku, farmakokinetické vlastnosti a vývoj nežiaducich reakcií, ako aj účinnejší racionalizovaný vývoj liekov. Na analýzu vnútrobunkovej akumulácie a lokalizácie farmakokinetiky sa plánuje syntetizácia fluorescenčných kovových zlúčenín (pozri nižšie). (B/2). Snažíme sa znížiť vedľajšie účinky a zvýšiť selektívnosť zvýšením účinnosti cieľovej správy pomocou rôznych „prodrug“ stratégií (pozri nižšie). A/3). Biologické účinky sa plánujú tak pre rakovinu u ľudí, ako aj pre normálne bunkové línie. Medzi testované zlúčeniny patria (organické kovové) zlúčeniny iónov prechodných kovov (napr. Ru,Pt,Rh) a niektoré (Ga,As) p-pole prvkov. Medzi potenciálnymi ligandmi uprednostňujeme molekuly s protinádorovým účinkom (tiosemikarbazóny, chinoolínoly, zlúčeniny prírodného pôvodu). A/2 Vývoj potenciálne liečivých katalytických zlúčenín fungujúcich na princípe komplexnej regulácie
