Uplynulo 20 rokov, odkedy žiadna nová účinná látka neobohacovala škálu liekov proti Alzheimerovej chorobe a tie, ktoré sú v súčasnosti dostupné, najmä inhibítory acetylcholínesterázy (AChE) boli len symptomatické a tiež dočasné, pretože ich mechanizmus účinku, ktorého cieľom je inhibovať cieľ, bol sám odsúdený na zmiznutie neurónov postihnutých neurodegeneráciou. Žiadny z cieľov pre účinné látky, ktoré boli klinicky testované, zatiaľ nepreukázal skutočnú účinnosť na zastavenie ochorenia. Vysvetlenia zahŕňali ťažkosti pri výbere pacientov, ktorých stav by nebol príliš pokročilý na to, aby mohli využívať možnú liečebnú liečbu, ťažkosti s používaním príslušných predklinických zvieracích modelov a multifaktorový pôvod ochorenia, ktorý si vyžaduje multicieľový prístup. Tie sa v súčasnosti zvažujú užšie a väčšina klinických štúdií teraz kombinuje s novými vyhodnotenými molekulami donépézil, najpoužívanejšie z predávaných inhibítorov ACHE. Samotný CERMN sleduje multicieľový prístup, ale s pleiotropickými princípmi špeciálne navrhnutými tak, aby sa zameriavali na niekoľko cieľov a využívali synergiu účinkov bez nevýhod možných liekových interakcií a dodržiavania liečby. V tejto súvislosti sme sa rozhodli zamerať sa na receptor 5-HT4, aby sme uplatnili neuroprotektívny účinok, a na druhej strane ACHE, ktorého inhibícia sa zdá byť vždy relevantná, ak je spojená s účinkom, ktorý zachováva aj zamýšľaný enzým. Aktivácia receptora 5-HT4 v skutočnosti umožňuje, okrem uvoľňovania acetylcholínu (ACh), aktivovať alfa secrettázu a podporovať neamyloidogénne štiepenie APP prekurzora peptidu – amyloidu (-A) do neurotrofického proteínu sAPP. Inhibícia katalytického miesta ACHE zachováva uvoľnenú ACH. Ak je tento účinok doplnený interakciou s aniónovým periférnym miestom (PAS) enzýmu, tento enzým by sa už nemal agregovať s oligomérmi – Znižuje ich neurotoxicitu. Nedávno sa nám v spolupráci s Inštitútom funkčnej genomiky v Montpellieri podarilo spojiť tieto rôzne aktivity do rodiny pleiotropných zlúčenín, ktorých vodca, donékoprid, je schopný potenciálne mať trvalý symptomatický účinok a liečebný účinok na Alzheimerovu chorobu (AD). Dokoprid je selektívny agonista (Ki = 8,5 nM) a čiastočný (48,3 %) receptora 5-HT4, ktorý podporuje in vitro a in vivo uvoľňovanie sAPP. Je to tiež kompetitívny inhibítor ACHE zmiešaného typu (IC50 = 16 nM), selektívny na butyrylcholínesterázu (IC50 = 3530 nM), ktorý presúva jodid propidium z periférneho miesta druhého (24 %), a preto môže zabrániť agregácii amyloidov závislej od AChE. Tieto vlastnosti vyjadrené donekopridom viedli k in vivo u myší NMRI v dávke 0,3 mg/kg, a to tak prokognitívnymi účinkami, ktoré sa merali v teste rozpoznávania nových objektov (NOR), ako aj antiamnézii, ktoré boli stanovené v teste spontánnej striedavosti zvratom mnesických porúch vyvolaných skopolamínom. Tento farmakologický profil nás priviedol k tomu, že chceme overiť možnú terapeutickú hodnotu donecopridu v dvoch zvieracích modeloch PUT: model transgénnych myší 5XFAD, v ktorom referenčný 5-HT4 agonista RS67333, referenčný 5-HT4 agonista, bol aktívny a model myší bol nedostatočný intracerebroventrikulárnou (ICV) injekciou oligomérov -A, v ktorých sa preukázalo, že donépézil je účinný [...]
