A) Przewoźniki membranowe są niezbędnymi wyznacznikami ADME, farmakokinetycznymi i toksykologicznymi właściwościami produktów leczniczych. Transport membranowy (ADE) i metabolizm (ME) to dwie główne gałęzie specyfiki leków ADME. Jednakże, ponieważ odsetek cząsteczek klasy I i BDDCS klasy I zmniejsza się w przypadku cząsteczek będących obecnie w fazie rozwoju, podczas gdy udział cząsteczek klasy II-IV i BDDCS klasy II-VI (Benet 2011 AAPS J 13:519) nieznacznie się zmniejsza, podczas gdy transport membranowy wzrasta, ponieważ eliminacja cząsteczek klasy I i BDDCS klasy I została zdecydowanie osiągnięta dzięki metabolizmowi. Oznacza to jednak również, że zwiększa się również znaczenie toksyczności leków i działań niepożądanych poprzez hamowanie transportu. Ogólnie rzecz biorąc, znaczenie transportu przepony znacznie wzrasta, o czym świadczy ustanowienie Międzynarodowego Konsorcjum Transporterów (ITC) w celu koordynowania badań interakcji przewoźników leków i wydawania zezwoleń organom farmaceutycznym. Sugestie ITC wskazują na zmianę – podczas gdy pierwszy lit był materiałem, który przede wszystkim transportuje ksenobiotyki, ostatnio dodane transportery mają bardziej zrównoważony profil, tj. kilka transporterów (Pld. peptyd, transportery nukleozydowe) o ważnych funkcjach fizjologicznych (Hillgren 2013 CPT 94:52). Toksyczność i działania niepożądane to nie tylko homeostaza na podłożu fizjologicznym rozkładanym przez hamowanie transporterów, ale także interakcje z lekami na transporterach. Celem niniejszego przetargu jest przede wszystkim opracowanie odczynników i metod odpowiednich do zastosowań toksykologicznych wynikających z modulacji substratów fizjologicznych transportera. Jednocześnie obejmuje również, w mniejszym stopniu, istotne interakcje z lekami. Jest to kolejny krok, jaki Solvo musi podjąć, aby utrzymać pozycję lidera na rynku. Istotnym aspektem technicznym wniosku jest badanie swoistości gatunkowej. Bada się odpowiednie transportery ortologii szczurów, które są powszechnie stosowane w badaniach przedklinicznych. Mamy nadzieję, że badania te mogą częściowo wyjaśnić różne toksyczność niektórych produktów leczniczych u różnych gatunków. Innym ważnym aspektem technicznym aplikacji jest specyfika każdego transportera dla podłoży endogennych. Modelowanie farmakokinetyczne i toksykokinetyczne pozwala teraz na uwzględnienie drobnych szczegółów, a te szczegóły często brakuje w literaturze. Skupienie się na organach biorących udział w wydalaniu, wątrobie i nerkach. Tutaj, ze względu na wysoką aktywność transportera grypy, leki są wzbogacone, co może prowadzić do toksyczności wątroby i nerek, częściowo poprzez hamowanie transporterów. (B)1. Dostosowanie i walidacja systemu testowego opartego na współkulturze Primer Hepatocytes do transportu endobiotycznego Zaburzenia transporterów w wątrobie powoduje zmniejszenie wydzielania żółci, żółci, co prowadzi do długotrwałego uszkodzenia wątroby. Jedną z najczęstszych przyczyn hepatotoksyczności jako działania niepożądanego leku jest żółtaczka z powodu nieprawidłowego działania transporterów, co wymagało cofnięcia pozwolenia na szereg produktów leczniczych (Trauner i in., 2008). Najczęściej stosowane modele zwierzęce w badaniach przedklinicznych nie są wystarczająco wrażliwe, aby przewidzieć hepatotoksyczność z powodu uszkodzenia transporterów, o czym świadczy duża liczba cząsteczek poddawanych rozwojowi w późnych fazach klinicznych z powodu nieoczekiwanej toksyczności wynikającej z dalszego rozwoju (Morgan i in., 2010). Jednym z celów naszej oferty jest opracowanie złożonych, pierwotnych modeli in vitro wątroby lub odbiór i zatwierdzenie istniejących systemów (HepatoPac, współkultura komórek Hepatocyte-Kuppfer), które nadają się do badań toksykologicznych. Te całościowe systemy powinny być rozwijane w taki sposób, aby wszystkie transportery i enzymy charakterystyczne dla ich funkcji były właściwie wyrażane, a tym samym wzorowane na systemie podobnym do warunków fizjologicznych. Ponieważ znaczna część skutków toksycznych nie występuje natychmiast, ważne jest, aby model działał przez odpowiedni okres czasu i był utrzymywany przez cały czas, a funkcje komórkowe były prawie identyczne. W wielu publikacjach opisano, że rozwój i progresja uszkodzenia wątroby jest procesem wieloetapowym, zwykle zaczynającym się od efektu chemicznego, po którym następuje biologiczna reakcja komórek parenchima i innych niż paraenchima. Mediatorzy kontroli emitowani przez komórki Kupffera mają istotny wpływ na aktywność hepatocytów, w tym na ekspresję i aktywność białek transportowych. (Tanaka i in. 2006). Wrażliwość poszczególnych ludzi na toksyczność leków różni się. Jednym z najważniejszych mechanistycznych wyjaśnień toksyczności idiosynkratycznej w organizmie są często utajone infekcje,
