Istotne pierwiastki śladowe (np. Zn,Cu) odgrywają zasadniczą rolę w procesach fizjologicznych, ale zakłócenie ich homeostazy jest przyczyną/konsekwencją wielu współczesnych chorób ludowych (np. choroby Alzheimera). Zrozumienie procesów transportu niezbędnych jonów metali i ich regulacji może pomóc nie tylko w opracowaniu skuteczniejszych metod chelatowania, ale także wpływaniu na niektóre procesy na poziomie transkrypcji. Związki zawierające platynę, które są używane do leczenia raka od lat 80., są skutecznym antidotum na wiele rodzajów nowotworów. Jednak poważne skutki uboczne, które często towarzyszą ich stosowaniu i zjawisku oporności, wymagają głębszego zrozumienia przyczyn, które doprowadziły do ich rozwoju i rozwoju nowych związków. W ciągu ostatnich dwóch dekad opisano działanie przeciwnowotworowe kilku przemijających metali (Pt, Ru, Cu) i pierwiastka p-pola (Ga,As), ale ich stosowanie jako produktów leczniczych (z wyjątkiem As) jest hamowane przez szereg czynników. Dlatego też zrozumienie ich sposobu działania i procesów biotransformacji ma zasadnicze znaczenie dla dalszego rozwoju leków. Bioakumulacja toksycznych jonów metali (np. Cd,Hg) stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia i środowiska, a głównym problemem jest proste, ale selektywne wykrywanie niewielkich ilości w próbkach biologicznych i środowiskowych. Celem naszego przetargu jest zbadanie nowych możliwości (i) w rozwoju farmaceutycznych kompleksów i kompleksów metali kandydackich, w badaniu i dostarczaniu biospecjalizacji (ii) w leczeniu chorób związanych z zakłóceniem homoostazy jonów metali oraz (iii) w selektywnym wykrywaniu jonów metali w próbkach biologicznych/środowiskowych, zbliżając się do wyżej wymienionych trzech pozornie odrębnych grup jonów metali/związków metali. Z jednej strony nowością projektu badawczego jest złożone podejście do interakcji małych cząsteczek leków z systemami biologicznymi. Szczegółowa analiza parametrów strukturalnych/termodynamicznych/kinetycznych i aktywności biologicznej pomaga zrozumieć mechanizm działania, właściwości farmakokinetyczne, rozwój działań niepożądanych, a także bardziej efektywny racjonalny rozwój leków. Z drugiej strony innowacyjne rozwiązania (np. ukierunkowane i terminowe dostarczanie farmakonów, remobilizacja jonów metali związanych z płytkami Alzheimera, rozwój wieloregulowanych enzymów sztucznych nukleazy) mogą ujawnić nowe możliwości dla związków znakowanych lekami; w rozwoju kompleksów metalowych i kompleksów. W ramach niniejszego zaproszenia uczestnicy planują zorganizowanie interdyscyplinarnych warsztatów poprzez skoordynowane działania grup o różnych profilach wiedzy, ale pracujących w ściśle powiązanych obszarach w dziedzinie aplikacji. Celem jest określenie i wzmocnienie synergii wynikających z interdyscyplinarnego charakteru pracy. Dwa główne tematy i podtematy wniosku to: A. rozwój związków leczniczych zawierających jony metalowe 1. Opracowanie i testowanie kompleksów metali, które mogą mieć działanie przeciwnowotworowe 2. Rozwój złożonych związków katalitycznych regulacji, które mogą mieć działanie terapeutyczne 3. Lepsze dostarczanie cząsteczek znakowanych lekami B. Badania homeostazy jonów metali i jego przewrócenia 1. Nowe sposoby leczenia choroby Alzheimera 2. Procesy transportu homoostazy jonów metalowych i wykrywanie jonów metali Bardziej szczegółowe kończyny kierunków badań można określić poniżej: A. rozwój związków leczniczych zawierających jony metalowe A/1. Rozwój i testowanie kompleksów metali o działaniu przeciwnowotworowym Im bardziej ogólna i skomplikowana charakterystyka farmakonów, ich właściwości chemiczne i ich interakcja z odpowiednimi endogennymi ligandami, transportem i białkami komórkowymi, DNA, wydaje się niezbędna dla skuteczniejszego rozwoju leków. Ujawnianie związku między parametrami termodynamicznymi/kinetycznymi a aktywnością biologiczną, które chcemy zdefiniować, pomaga zrozumieć mechanizm działania, właściwości farmakokinetyczne i rozwój działań niepożądanych, a także bardziej efektywny zracjonalizowany rozwój leków. Do celów analizy gromadzenia wewnątrzkomórkowego i lokalizacji farmakokinetyki planuje się syntezę fluorescencyjnych związków metali (patrz poniżej). (B/2). Staramy się zmniejszyć działania niepożądane i zwiększyć selektywność poprzez zwiększenie skuteczności podawania docelowego poprzez zastosowanie różnych strategii „prolek” (patrz poniżej). A/3). Planowane są skutki biologiczne zarówno dla raka ludzkiego, jak i dla normalnych linii komórkowych. Badane związki obejmują związki (metalu organicznego) jonów metali przejściowych (np. Ru, Pt,Rh) oraz niektóre (Ga,As) pierwiastki p-pola. Wśród potencjalnych ligandów priorytetowo traktujemy cząsteczki o działaniu przeciwnowotworowym (tyosemikarbazones, chinoolinole, związki pochodzenia naturalnego). A/2 Rozwój potencjalnie leczniczych związków katalitycznych działających na zasadzie złożonej regulacji
