(A) Cele: Warsztaty strategiczne utworzone przez grupy robocze „doskonałości” SZTE, DE i SzBK (w ścisłej współpracy z wybitnymi badaczami SE) mają na celu zbadanie, w jaki sposób komunikacja międzykomórkowa komórek tworzących interfejsy uczestniczy w najczęstszych chorobach immunologicznych i zapalnych ludzkiej skóry i przewodu pokarmowego. Wprowadzenie Głównym zadaniem interfejsów ludzkiego ciała (barier) jest ustanowienie pierwszej linii obrony przed bodźcami środowiskowymi. Głównym celem tego projektu jest 2 najszersze badania bariery, skóry i przewodu pokarmowego. Uzasadnienie i konieczność tematu wynika z faktu, że wady barierowe tych narządów wiążą się z największą częstością chorób ludzkich, takich jak trądzik, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, celiakia, choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, w połączeniu z zapalną chorobą jelita grubego (IBD). Mimo że podjęto znaczne, ale wciąż tylko częściowe wysiłki w celu odkrycia pato-mechanizmów, oczywiste jest, że leczenie tych patologii jest dalekie od rozwiązania – w związku z tym choroby wpływają na jakość życia setek milionów ludzi na całym świecie. W ostatnich latach nastąpiła znaczna zmiana paradygmatu w funkcjonowaniu barier; argument, że bariery pełnią jedynie pasywne funkcje „izolacji fizykochemicznej” został odrzucony. Obecnie coraz więcej dowodów na to, że bariera jest złożonym, dynamicznie zmiennym, „aktywnym” systemem funkcjonalnym, którego głównymi elementami są skoordynowane mechanizmy immunologiczne i (mikro)biologiczne (oprócz ochrony fizycznej), które reagują na szkodliwe skutki zagrożeń dla środowiska (stresorów), ale chronią przed nimi. Bariera immunologiczna jest utrzymywana przez własny układ odpornościowy skóry i jelit, który zawiera składniki komórkowe i humoralne wrodzonej i nabytej odporności. Bariera mikrobiologiczna, która ostatnio stała się centrum uwagi, jest tworzona jako interakcja między ogromną mikrobiotą obecną na interfejsach a komórkami barierowymi, które wzmacniają wzajemnie swoje wpływy, stale „nauczając i formując” siebie nawzajem. Dzięki niedawnym (w tym własnym) badaniom okazało się również, że wielowymiarowa międzykomórkowa sieć komunikacyjna komórek barierowych i składników mikrobioty jest podstawą fizjologicznego/homeostatycznego funkcjonowania funkcji barierowych. Teoretycznie komunikacja może odbywać się na trzy sposoby: korzystanie z bezpośredniego fizycznego kontaktu komórek i funkcji posłańca różnych (ii) mediatorów humoralnych oraz (iii) pierwiastków czosnkowych (pęcherzyków pozakomórkowych, np. egzosomas). Wspólną cechą powyższych chorób jest zmienny stopień, często przewlekłe zapalenie; dysregulacja złożonej odpowiedzi immunologicznej na czynniki stresogenne; usterka bariery; i skumulowane konsekwencje tych działań. Nie jest jednak jasne, które z tych nierozłącznych mechanizmów są przyczynami i konsekwencjami. Wcześniej przewracanie się immunohomeostazy (np. aktywacja autoimmunologiczna) i nieprawidłowa intensyfikacja stanu zapalnego (takie jak „klirens fizjologiczny”) prowadzą do rozwoju chorób (tzw. teorie in-out). Najnowsze dane doświadczalne sugerują jednak, że pierwotna wada bariery (np. poprzez mutacje) może działać jako „wyzwalacz”. Zgodnie z tym poglądem wada zakłóca homeostazę opisanej powyżej bariery, która z jednej strony nie może zapobiec skutkom stresorów, a z drugiej strony pozwala na inwazję niektórych składników symbiotycznej mikrobioty (tzw. teorii zewnętrznej). W związku z powyższym, Warsztaty zamierzają wdrożyć program R & D medycyny molekularnej zgodnie z następującą hipotezą roboczą: Naszym zdaniem patologiczna zmiana złożonych funkcji barierowych w wyżej wymienionych chorobach immunologicznych i zapalnych wynika z utraty funkcji homeostatycznej komunikacji międzykomórkowej, wywołując w ten sposób łańcuch reakcji patologicznych, prowadząc do wady bariery i rozwoju choroby. Celem programu jest zastosowanie wielodyscyplinarnej, systemowej, wielopoziomowej matrycy eksperymentalnej wzdłuż zadań (F) i etapów roboczych (M) określonych w Warsztacie. F1. Badanie układów komórkowych in vitro Głównym celem F1 jako podstawy projektu jest mapowanie reakcji udaru na różne stresory i „wzory” komunikacji międzykomórkowej komórek barierowych na poziomie poszczególnych komórek w warunkach fizjologicznych i patologicznych. F1/M1. Rozwój kultur komórkowych i współkultur W pierwszej połowie M1 (uzupełniające kultury komórkowe rutynowo wykorzystywane przez grupy robocze) systemy komórek ludzkich są zoptymalizowane, wytwarzając następujące (kultury podstawowe, linie komórkowe, genetycznie zmodyfikowane układy komórkowe): —Specyficzne kultury komórkowe człowieka o komórkach Primer: komórki nabłonka (np. keratynocyty); komórki mesenchimalne (np. fibroblasty, komórki mięśni gładkich); MIR
