Minęło 20 lat od czasu, gdy żadna nowa substancja czynna nie wzbogaciła asortyment leków przeciw Alzheimera, a te obecnie dostępne, głównie inhibitory acetylocholinesterazy (AChE) były tylko objawowe, a także tymczasowe, ze względu na ich mechanizm działania, który ma na celu hamowanie celu, sam skazany na zniknięcie z neuronami dotkniętymi neurodegeneracją. Żaden z celów dotyczących substancji czynnych, które zostały zbadane klinicznie, do tej pory nie wykazał prawdziwej skuteczności w powstrzymaniu choroby. Wyjaśnienia obejmowały trudności w wyborze pacjentów, których stan nie byłby zbyt zaawansowany, aby umożliwić im skorzystanie z możliwego leczenia, trudności w dysponowaniu odpowiednimi modelami przedklinicznymi oraz wieloczynnikowe pochodzenie choroby wymagające podejścia wielocelowego. Te ostatnie są obecnie rozważane dokładniej, a większość badań klinicznych łączy się obecnie z nowymi ocenianymi cząsteczkami, donépézil, najczęściej stosowanymi inhibitorami ACHE. Sama CERMN stosuje podejście wielokierunkowe, ale z zasadami pleiotropowymi specjalnie zaprojektowanymi w celu ukierunkowania na kilka celów i czerpania korzyści z synergii skutków, bez wad możliwych interakcji z połączeniem leków i przestrzegania leczenia. W tym kontekście zdecydowaliśmy się skierować zarówno receptor 5-HT4 do działania neuroprotekcyjnego, a z drugiej strony ACHE, którego hamowanie wydaje się zawsze istotne, jeśli wiąże się z działaniem, które również zachowuje zamierzony enzym. Aktywacja receptora 5-HT4 pozwala w rzeczywistości, oprócz uwalniania acetylocholiny (ACh), na aktywację sekretazy alfa i promowanie nieamyloidogennego rozszczepienia prekursora APP peptydu -amyloidu (-A) do sAPP białek neurotroficznych. Hamowanie miejsca katalitycznego ACHE zachowuje uwolniony ACH. Jeśli efekt ten zostanie uzupełniony interakcją z anionowym miejscem obwodowym (PAS) enzymu, ten ostatni nie powinien już agregować się z oligomerami -A zmniejszając ich neurotoksyczność. Niedawno udało nam się, we współpracy z Instytutem Genomiki Funkcjonalnej w Montpellier, powiązać te różne działania z rodziną związków plejotropowych, których lider, donékopride, wydaje się być w stanie potencjalnie mieć zarówno trwały efekt objawowy, jak i leczniczy efekt w chorobie Alzheimera (AD). Rzeczywiście, didkopryd jest selektywnym agonistą (Ki = 8,5 nM) i częściowym (48,3 %) receptorem 5-HT4, który sprzyja in vitro i in vivo uwalnianiu sAPP. Jest również konkurencyjnym inhibitorem mieszanym ACHE (IC50 = 16 nM), selektywnym do butyrylcholinoesterazy (IC50 = 3530 nM), który przenosi jodek propidu z obwodowego miejsca tego ostatniego (24 %) i w związku z tym może zapobiegać agregacji amyloidów zależnych od AChE. Właściwości te wyrażone przez didcoprid powodowały in vivo u myszy NMRI, w dawce 0,3 mg/kg mc., zarówno działanie prokognitywne, mierzone w teście rozpoznawania nowych obiektów (NOR), jak i antyamnezyczne, ustalone w samoistnym teście alternacji poprzez odwrócenie zaburzeń mnezycznych wywołanych przez skopolaminę. Ten profil farmakologiczny skłonił nas do zweryfikowania możliwej wartości terapeutycznej didcoprydu w dwóch modelach MA: transgeniczny model myszy 5XFAD, w którym aktywny był referencyjny agonista 5-HT4 RS67333, referencyjny agonista 5-HT4, i model myszy ubył w wyniku wstrzyknięcia docerebrokomorowego (ICV) oligomerów -A, w którym wykazano skuteczność donépézil [...]