Rak piersi pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonu z powodu raka u kobiet, pomimo postępu zarówno w diagnostyce, jak i w leczeniu. Wysoce niejednorodny charakter choroby jest główną przeszkodą w jej skutecznym leczeniu, prowadząc do rozwoju oporności na leki, a ostatecznie do nawrotu u znacznej liczby pacjentów. W ostatnich latach coraz więcej badań naukowych potwierdza pogląd, że komórki macierzyste nowotworowe (CBC) mogą przyczynić się, przynajmniej częściowo, do tych szczególnie złośliwych cech choroby. CBCS to mała subpopulacja komórkowa guza, mają zdolność do samoodnowy, ale także do różnicowania się w stosunku do innych komórek nowotworowych, podczas gdy wykazują szczególną odporność na konwencjonalne terapie przeciwnowotworowe. Ze względu na te właściwości, CBC uważa się za zaangażowane we wzrost guza i przerzuty i są odpowiedzialne za nawrót choroby po leczeniu. Dlatego piersi CBC są idealnymi kandydatami do rozwoju nowych, ukierunkowanych terapii, które w połączeniu z konwencjonalnymi schematami leczenia mogą być bardziej skuteczne w leczeniu choroby. Po pierwsze, wymagane jest dogłębne zrozumienie szczególnych cech CBC i tego, w jaki sposób przyczyniają się one do raka piersi. Mechanizmy epigenetyczne, takie jak metylacja DNA i modyfikacje potranslacyjne histonów, kontrola ekspresji genów i odgrywają podstawową rolę w istotnych, fizjologicznych funkcjach komórki. Liczne badania przeprowadzone w ciągu ostatniej dekady wykazały, że deregulacja tych mechanizmów przyczynia się do rozwoju i rozwoju nowotworów. Wydają się one odgrywać szczególnie ważną rolę w biologii CBC, gdzie są odpowiedzialni za regulację ich unikalnych cech, takich jak samoodnawianie. Ponieważ modyfikacje epigenetyczne są potencjalnie odwracalne, w ostatnich latach podjęto wysiłki w celu znalezienia nowych terapii, które mogą przywrócić normalny epigenetyczny „grunt” w komórkach nowotworowych, ostatecznie dążąc do przywrócenia prawidłowej ekspresji genów, które są epigenetycznie regulowane. Biorąc pod uwagę, że niewiele jest informacji na temat mechanizmów epigenetycznych regulujących heterogeniczność raka piersi, niniejszy wniosek badawczy ma na celu zbadanie roli metylacji histone w biologii CBC piersi. Głównym tematem badania jest LSD1/KDM1A (demetyloaza specyficzna dla lizyny 1). Główną fizjologiczną rolą LSD1 jest regulacja wielowartościowości embrionalnych komórek macierzystych. Wzrost poziomu ekspresji enzymów jest jednak kluczową cechą onkogenezy, ponieważ występuje w wielu różnych typach nowotworów i wiąże się ze złymi prognozami i nawrotami choroby. Szczególnie interesujące jest to, że najnowsze dane dotyczą LSD1 i biologii komórek macierzystych raka. Ponieważ bardzo niewiele wiadomo o jego roli w krwiobiegu piersi, niniejszy wniosek ma na celu w szczególności zbadanie regulacji właściwości macierzystych i objętościowości tych komórek przez LSD1. Ostatecznym celem jest wyjaśnienie mechanizmów molekularnych, a także ocena enzymu jako możliwego celu terapeutycznego w CBC piersi.W tym celu eksperymenty in vitro będą przeprowadzane w dobrze scharakteryzowanym systemie CBC piersi i in vivo eksperymenty z ksenograftami u szczurów. Jednocześnie nowoczesne technologie, takie jak system CRISPR-Cas9 i sekwencjonowanie następnej generacji, będą wykorzystywane do rozszyfrowania roli LSD1 w CBC piersi.
