Il-mitokondrija u r-radikali ħielsa tagħhom għandhom rwol prominenti fl-iżvilupp ta’ insuffiċjenza tal-qalb (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6–8), madankollu, ma hemm l-ebda mediċina li tista’ tipproteġi lill-pazjenti permezz tal-mitokondrija. A lott ta ‘xogħol xjentifiku jenfasizza r-rwol tal-mitokondrija fil-proċess ta’ mewt taċ-ċelluli kkawżati minn stress ossidattiv fis-sistema kardjovaskulari (PubMed madwar 1500 pubblikazzjonijiet), u l-ġurnali l-aktar prestiġjużi jikkunsidraw ukoll ir-rwol tal-mitokondrija fl-iżvilupp ta ‘insuffiċjenza tal-qalb u t-tkabbir (Nat Med). 2016, 22, 175–82;Nature2016, 529, 216–20). Parteċipanti fil-proposta b’50 pubblikazzjoni (li 38 minnhom. Q1) fil-qasam ta’ hawn fuq, li l-biċċa l-kbira tiegħu saru f’kooperazzjoni bejn il-gruppi. Min-naħa l-oħra, l-effett negattiv sever tal-ħsara mill-mitokondrija f’sepsis/xokk settiku magħruf sew, bħal “mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara” mitokondrijali (DAPM(s)), li jikkontribwixxu b’mod sinifikanti għall-mewt. Madankollu, m’hemm l-ebda protezzjoni tajba kontra l-proċessi ta’ hawn fuq. Ir-riżultati preliminari juru li l-inibizzjoni ta’ cyclofiline D tat-transizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali (MPT) f’annimali sterminati tipproteġi b’mod sinifikanti kontra l-mortalità u tinibixxi ħafna proċessi relatati mal-infjammazzjoni. Għalhekk, l-iżvilupp ta ‘molekuli żgħar li jinibixxu dawn il-proċessi jista’ jkun mod effettiv ta ‘protezzjoni kontra xokk settiku. Indirettament, l-inibizzjoni tal-enzima PARP-1 u l-ħidma preċedenti tagħna bil-protezzjoni mitokondrijali juru dan permezz ta ‘modifika tal-proċessi tat-trażmissjoni tas-sinjali (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Huwa Free Radic. Huwa Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, il-molekuli li jattivaw il-fużjoni tal-mitokondrija u l-inibituri ta’ MPT qed jiġu żviluppati fl-offerta preżenti. Dawn għandhom effett protettiv fuq ir-riżultati preliminari tagħna, li jissuġġerixxi li l-impenji tagħna se jitlestew b’suċċess. Minn sinteżi kimika (inklużi metodi analitiċi, ta’ ttestjar tal-istruttura), produzzjoni ta’ proteini rikombinanti, assaġġi in vitro, sistemi ta’ mudelli ta’ kultura ta’ ċelloli biex jitlesta s-sekwenzar tal-profil tal-mRNA. Aħna għandna l-għan li niskopru l-effetti bijoloġiċi/mitokondrijali tal-komposti l-ġodda tagħna permezz tal-analiżi “Pathway” u l-ittestjar fuq l-annimali. Għall-komposti l-aktar qawwija, l-evidenza mill-annimali tintuża wkoll biex turi oqsma ta’ azzjoni terapewtiċi potenzjali. It-tim interdixxiplinari inklużi kimiċi organiċi, analisti, bijokimiċi — b’esperjenza sinifikanti ta ‘żvilupp tad-droga — it-tim involut fil-produzzjoni ta’ proteini rikombinanti, it-tim li jittratta l-isfond ġenetiku ta ‘mard u riċerkaturi mill-Klinika Kardjoloġika b’esperjenza kbira ta’ ttestjar fuq l-annimali. Dan l-isfond xjentifiku wiesa’ jiżgura li l-kompiti mwettqa jitwettqu fl-ogħla livell possibbli. Min-naħa l-oħra, aħna neżaminaw ukoll il-mutazzjonijiet tal-miri fil-mira tagħna fil-mard li nistudjaw (mard infjammatorju u kardjovaskulari) sabiex nuru l-importanza tal-molekuli fil-mira msemmija hawn fuq fl-iżvilupp ta’ mard min-naħa tal-bniedem. Bil-kooperazzjoni mill-qrib tal-gruppi ta’ riċerka msemmija hawn fuq fil-qafas ta’ dan il-proġett, se jinħoloq workshop strateġiku multidixxiplinari, li jista’ jiġi inkluż b’suċċess fl-applikazzjonijiet nazzjonali u internazzjonali tas-snin ta’ wara, u jista’ jsir iċ-ċentru ewlieni tal-ħajja xjentifika Ungeriża. Riċerkaturi mill-Istitut tal-Kimika ta’ PTE TTK, l-Istitut tal-Kimika Organika u Farmaċewtika ta’ ÁOK u l-Istitut tal-Kimika tal-Università ta’ Pannonia bażikament jixtiequ jibbażaw ir-riċerka bijokimika-medika b’żewġ approċċi. A) Nirrealizzaw is-sinteżi ta ‘effiċjenza għolja ta’ familji magħrufa ta ‘komposti permezz ta’ “taħlit” metodi omoġenji konvenzjonali u moderni ta ‘kimika analitika. B) Nippjanaw is-sinteżi ta’ komposti ġodda fil-mira bl-għajnuna ta’ proċessi sintetiċi katalizzati tal-metall ta’ tranżizzjoni b’effiċjenza għolja li ma kinux disponibbli bl-użu tal-metodi eżistenti. A1) Xi komposti poliċikliċi li għadhom ma ġewx ittestjati iżda diġà disponibbli (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazepine, pirrolo(3,4-b)quinoline, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(piridina, pyrrolo[3',4":3,4]pyrido[1,2-a]quinazoline skeletons) u sinteżi permezz ta’ reazzjonijiet omoġeniċi ġodda katalizzati tal-palladju. A2) Twettaq modifikazzjoni selettiva ulterjuri tad-derivattivi ta’ 4-carboxamidobenzidazole u qed jiġu żviluppati metodi ġodda għall-iżvilupp dirett tal-grupp amido. L-introduzzjoni ta’ metodi kimiċi tal-fluss (eż. idroġenazzjoni katalitika, reazzjonijiet ta’ cross-connection) tkun ta’ għajnuna fis-sinteżi ta’ din il-familja ta’ komposti. A3) Nimplimentaw l-integrazzjoni ta’ gruppi funzjonali ġodda (fluworo, difluworometil, trifluworometil) fiċ-ċirku(i) aromatiku(i) permezz ta’ kataliżi omoġenja. A4) Ibridi (konjugati) ta’ komposti b’effett magħruf (eż. mexiletin) iffurmati b’nitroxides huma prodotti ...