Għaddew 20 sena peress li l-ebda sustanza attiva ġdida ma arrikkixxiet il-firxa ta’ mediċini kontra l-Alzheimer u dawk disponibbli bħalissa, prinċipalment inibituri ta’ acetylcholinesterase (AChE) kienu biss sintomatiċi u wkoll temporanji, minħabba l-mekkaniżmu ta’ azzjoni tagħhom li għandu l-għan li jimpedixxi mira, li hija stess ikkundannata li tisparixxi bin-newroni affettwati min-newrodeġenerazzjoni. L-ebda wieħed mill-miri għall-ingredjenti attivi li ġew ittestjati klinikament s’issa ma wera effikaċja vera biex iwaqqaf il-marda. L-ispjegazzjonijiet inkludew id-diffikultà fl-għażla ta’ pazjenti li l-kundizzjoni tagħhom ma tkunx avvanzata wisq biex ikunu jistgħu jibbenefikaw minn trattament kurattiv possibbli, id-diffikultà li jkollhom mudelli ta’ annimali prekliniċi rilevanti u l-oriġini multifattorjali tal-marda li teħtieġ approċċ b’diversi miri. Dan tal-aħħar bħalissa qed jiġi kkunsidrat aktar mill-qrib, u l-biċċa l-kbira tal-provi kliniċi issa jikkombinaw, mal-molekuli l-ġodda evalwati, donépézil, l-aktar użati mill-inibituri ACHE mqiegħda fis-suq. Is-CERMN innifsu jsegwi approċċ b’diversi miri, iżda bi prinċipji plejotropiċi mfassla speċifikament biex jimmiraw diversi miri u jibbenefikaw minn sinerġija tal-effetti, mingħajr l-iżvantaġġi ta’ interazzjonijiet possibbli ta’ kombinazzjoni ta’ mediċini u l-aderenza għall-kura. F’dan il-kuntest, aħna għażilna li jimmiraw kemm ir-riċettur 5-HT4 biex jeżerċitaw effett newroprotettiv u, min-naħa l-oħra, ACHE, li l-inibizzjoni tagħhom tidher dejjem rilevanti jekk hija assoċjata ma’ effett li jippreserva wkoll l-enzima maħsuba. L-attivazzjoni tar-riċettur 5-HT4, fil-fatt, tippermetti, minbarra li tirrilaxxa l-aċetilkolina (ACh), li tattiva s-sekretażi alfa u tippromwovi l-qsim mhux amilojdoġeniku tal-prekursur tal-APP tal-peptide -amyloid (-A) għall-proteina newrotrofika sAPP. L-inibizzjoni tas-sit katalitiku ACHE tippreserva l-ACH meħlusa. Jekk dan l-effett jiġi kkumplimentat b’interazzjoni mas-sit anjoniku periferali (PAS) tal-enzima, din tal-aħħar m’għandhiex tibqa’ tiġi aggregata ma’ oligomeri -A li tnaqqas in-newrotossiċità tagħhom. Dan l-aħħar irnexxielna, b’kollaborazzjoni mal-Istitut tal-Ġenomika Funzjonali f’Montpellier, nassoċjaw dawn l-attivitajiet differenti fi ħdan familja ta’ komposti plejotropiċi li l-mexxej tagħhom, donécopride, jidher kapaċi li potenzjalment ikollu kemm effett sintomatiku fit-tul kif ukoll effett kurattiv fil-marda ta’ Alzheimer (AD). Tabilħaqq, donecopride huwa agonist selettiv (Ki = 8.5 nM) u parzjali (48.3 %) tar-riċettur 5-HT4, li jippromwovi r-rilaxx ta’ sAPP in vitro u in vivo. Huwa wkoll inibitur tat-tip imħallat ACHE kompetittiv (IC50 =16 nM), selettiv għal butyrylcholinesterase (IC50 = 3530 nM), li jċaqlaq il-propidium iodide mis-sit periferali ta’ dan tal-aħħar (24 %) u għalhekk jista’ jipprevjeni l-aggregazzjoni tal-amilojde dipendenti fuq AChE. Dawn il-proprjetajiet espressi permezz ta’ donecoprid irriżultaw in vivo fi ġrieden NMRI, b’doża ta’ 0.3 mg/kg, kemm b’effetti procognittivi, imkejla fit-Test ta’ Rikonoxximent ta’ Oġġetti Ġodda (NOR), kif ukoll f’anti-amnesiċi, stabbiliti fit-test tal-alternazzjoni spontanja bit-treġġigħ lura tad-disturbi mneżiċi indotta minn scopolamine. Dan il-profil farmakoloġiku wassalna biex inkunu rridu nivverifikaw il-valur terapewtiku possibbli ta’ donecoprid f’żewġ mudelli ta’ annimali ta’ MA: mudell ta ‘ġurdien transġeniċi 5XFAD, li fih l-agonist 5-HT4 ta’ referenza RS67333, agonist ta ‘referenza 5-HT4, kien attiv u mudell ta’ ġrieden magħmula defiċjenti permezz ta ‘injezzjoni intraċerebroventrikulari (ICV) ta’ oligomeri -A, fejn donépézil intwera li huwa effettiv [...]
