Mitohondrija i njihovi slobodni radikali igraju istaknutu ulogu u razvoju zatajenja srca (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6 – 8), međutim, ne postoji lijek koji može zaštititi pacijente putem mitohondrija. Mnogo znanstvenih radova naglašava ulogu mitohondrija u procesu stanične smrti uzrokovane oksidativnim stresom u kardiovaskularnom sustavu (PubMed cca. 1500 publikacija), a najprestižniji časopisi također razmatraju ulogu mitohondrija u razvoju zatajenja srca i proširenja (Nat Med). 2016., 22, 175 – 82;Nature2016, 529, 216 – 20). Sudionici prijedloga s 50 publikacija (od čega 38. Prvo tromjesečje u prethodno navedenom području, od kojih je većina provedena u suradnji među skupinama. S druge strane, ozbiljan negativan učinak oštećenja mitohondrija u poznatom sepsi/septičkom šoku, kao što su molekularni uzorci povezani s mitohondrijama povezanim s oštećenjem (DAPM(s)), koji znatno doprinose smrti. Međutim, ne postoji dobra zaštita od gore navedenih postupaka. Preliminarni rezultati pokazuju da inhibicija ciklofilina D mitohondrija propusnosti (MPT) u istrebljenih životinja značajno štiti od smrtnosti i inhibira mnoge procese povezane s upalom. Dakle, razvoj malih molekula koje inhibiraju ove procese može biti učinkovit način zaštite od septičkog šoka. Indirektno, inhibicija PARP-1 enzima i naš prethodni rad s mitohondrijskom zaštitom pokazuju to kroz modifikaciju procesa prijenosa signala (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767 – 75; To je Free Radic. To je Biol. Med.2010, 49, 1978 – 88. PARP-1/2, molekule koje aktiviraju mitohondrij fuziju i MPT inhibitore razvijaju se u ovom natječaju. Oni imaju zaštitni učinak na naše preliminarne rezultate, što upućuje na to da će naše obveze biti uspješno ispunjene. Od kemijske sinteze (uključujući analitičke metode, metode ispitivanja strukture), proizvodnje rekombinantnih bjelančevina, in vitro testova, sustava modela stanične kulture do završetka sekvenciranja profila mRNA. Cilj nam je otkrivanje bioloških/mitohondrijskih učinaka naših novih spojeva analizom „puta” i testiranjem na životinjama. Za najpotentnije spojeve, životinjski dokazi se također koriste za prikaz potencijalnih terapijskih područja djelovanja. Interdisciplinarni tim uključivao je organske kemičare, analitičare, biokemičare – sa značajnim iskustvom u razvoju lijekova – tim uključen u proizvodnju rekombinantnih proteina, tim koji se bavi genetskom pozadinom bolesti i istraživači iz Kardiološke klinike s velikim iskustvom testiranja na životinjama. Ta široka znanstvena pozadina osigurava da se izvršene zadaće obavljaju na najvišoj mogućoj razini. S druge strane, također ispitujemo mutacije naših ciljnih ciljeva u bolestima koje proučavamo (upalne i kardiovaskularne bolesti) kako bismo pokazali važnost gore navedenih ciljnih molekula u razvoju bolesti s ljudske strane. Uz blisku suradnju gore navedenih istraživačkih skupina u okviru ovog projekta, bit će stvorena multidisciplinarna strateška radionica koja se može uspješno uključiti u nacionalne i međunarodne primjene sljedećih godina, a može postati ključni centar mađarskog znanstvenog života. Istraživači iz Instituta za kemiju PTE TTK, Instituta za organsku i farmaceutsku kemiju ÁOK-a i Instituta za kemiju Sveučilišta u Pannoniji u osnovi žele temeljiti uspješno biokemijsko-medicinsko istraživanje s dva pristupa. A) Shvaćamo visoku učinkovitost sinteze poznatih obitelji spojeva ‚miješanjem’ konvencionalnih i modernih homogenih metoda analitičke kemije. B) Planiramo sintezu novih ciljnih spojeva uz pomoć visokoučinkovitih, prijelaznih metala kataliziranih sintetičkih procesa koji su nedostupni korištenjem postojećih metoda. A1) Neki policiklički spojevi koji još nisu testirani, ali su već dostupni (pirolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazpin, pirrolo(3,4-b)kinolin, benzimidazo(2,1-b)pirolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridin, pirolo[3‚,4’:3,4]pirido[1,2-a] kinazolin skeletoni) i sinteza novim homogenim reakcijama paledija. A2) Daljnja selektivna modifikacija 4-karboksamidobenzidazol derivata provodi i razvijaju nove metode za izravni razvoj amido grupe. Uvođenje kemijskih metoda protoka (npr. katalitička hidrogenacija, reakcije međusobnog povezivanja) bilo bi korisno u sintezi ove porodice spojeva. A3) implementiramo integraciju novih funkcionalnih skupina (fluoro, difluorometil, trifluorometil) u aromatski prsten(e) pomoću homogene katalize. A4) Hibridi (konjugati) spojeva s poznatim učinkom (npr. meksiletin) nastali s nitroksidima proizvode se primjenom prethodno navedenih metoda prebacivanja. A5) Odjeća na reakcije katalize paladij