Prošlo je 20 godina od kada nijedna nova djelatna tvar nije obogatila raspon anti- Alzheimerovih lijekova, a oni koji su trenutno dostupni, uglavnom inhibitori acetilkolinesteraze (AChE), bili su samo simptomatski i privremeni, zbog svog mehanizma djelovanja koji ima za cilj inhibirati metu, osuđen na nestanak neurona pogođenih neurodegeneracijom. Nijedan od ciljeva za aktivne sastojke koji su klinički testirani do sada nije pokazao stvarnu djelotvornost u zaustavljanju bolesti. Objašnjenja su uključivala poteškoće u odabiru pacijenata čije stanje ne bi bilo previše uznapredovalo da bi im se omogućilo da imaju koristi od mogućeg kurativnog liječenja, poteškoće u dobivanju relevantnih pretkliničkih životinjskih modela i multifaktorsko podrijetlo bolesti za koje je potreban pristup s više ciljeva. Potonje se trenutačno detaljnije razmatra, a većina kliničkih ispitivanja sada kombinira, s novim ocijenjenim molekulama, donépézil, najčešće korištene inhibitore ACHE-a na tržištu. Sam CERMN slijedi pristup s više ciljeva, ali s pleiotropnim načelima posebno osmišljenima kako bi ciljali na nekoliko ciljeva i imali koristi od sinergije učinaka, bez nedostataka mogućih interakcija kombinacija lijekova i pridržavanja liječenja. U tom kontekstu odlučili smo ciljati i 5-HT4 receptor kako bi ostvarili neuroprotektivni učinak i, s druge strane, ACHE, čija se inhibicija uvijek čini relevantnim ako je povezana s učinkom koji također čuva predviđeni enzim. Aktivacija 5-HT4 receptora, zapravo, omogućuje, osim oslobađanja acetilkolina (ACh), aktiviranje alfa sekretaze i promicanje neamiloidnog cijepanja APP prekursora peptida -amiloida (-A) na neurotropni protein sAPP. Inhibicija katalitičkog mjesta ACHE čuva oslobođeni ACH. Ako se taj učinak nadopunjuje interakcijom s anionskim perifernim mjestom (PAS) enzima, potonji se više ne bi trebao zbrajati s oligomerima -A smanjujući njihovu neurotoksičnost. Nedavno smo uspjeli, u suradnji s Institutom za funkcionalnu genomiku u Montpellieru, povezati te različite aktivnosti unutar obitelji pleiotropnih spojeva čiji se vođa, donécoprid, čini sposobnim potencijalno imati i trajni simptomatski učinak i ljekoviti učinak kod Alzheimerove bolesti (AD). Doista, donekoprid je selektivni agonist (Ki = 8,5 nM) i djelomičan (48,3 %) 5-HT4 receptora, koji potiče in vitro i in vivo oslobađanje sAPP-a. To je također konkurentni ACHE inhibitor miješanog tipa (IC50 = 16 nM), selektivan na butirilkolinesterazu (IC50 = 3530 nM), koji pomiče propidijev jodid s perifernog mjesta potonjeg (24 %) i stoga može spriječiti agregaciju amiloida ovisnu o AChE-u. Ta svojstva izražena kao didcoprid rezultirala su in vivo u NMRI miševa, u dozi od 0,3 mg/kg, oba prokognitivni učinci, izmjereni u testu za novo prepoznavanje objekta (NOR), i antiamnezi, koji su utvrđeni u testu spontane izmjene preokretanjem mišićnih poremećaja izazvanih skopolaminom. Ovaj farmakološki profil doveo nas je do toga da želimo provjeriti moguću terapijsku vrijednost donekoprida u dva životinjska modela OSP-a: 5XFAD transgenični model miša, u kojem je bio aktivan referentni 5-HT4 agonist RS67333, referentni 5-HT4 agonist, a model miševa bio je manjkav intracerebroventrikularnom (ICV) injekcijom oligomera -A, u kojem se pokazalo da je donépézil učinkovit [...]
