A) Membraniniai nešikliai yra esminiai ADME, farmakokinetinių ir toksikologinių vaistinių preparatų savybių veiksniai. Membraninis transportas (ADE) ir metabolizmas (ME) yra dvi pagrindinės ADME vaistų specifikos sritys. Vis dėlto, kadangi šiuo metu kuriamose molekulėse BCS I klasės ir BDDCS I klasės molekulių dalis mažėja, o BCS II-IV klasės ir BDDCS II-VI klasės molekulių dalis didėja (Benet 2011 AAPS J 13:519), metabolizmo svarba šiek tiek sumažėja, o membraninis pernešimas didėja, nes BCS I klasės ir BDDCS I klasės molekulių eliminacija iš esmės pasiekta metabolizuojant. Tačiau tai taip pat reiškia, kad taip pat didėja narkotikų toksiškumo ir nepageidaujamų reakcijų per transporterių slopinimą svarba. Apskritai diafragmos vežimo svarba labai padidėja, kaip matyti iš to, kad įsteigtas Tarptautinis vežėjų konsorciumas (ITC), kuris koordinuotų vaistų vežėjų sąveikos bandymus ir farmacijos institucijų leidimų išdavimą. ITC pasiūlymai rodo pokytį – nors pirmasis litas buvo medžiaga, kuria daugiausia gabenami ksenobiotikai, neseniai pridėti vežėjai turi labiau subalansuotą profilį, t. y. keli transporteriai (Pld. peptidas, nukleozidų transporteriai), turintys svarbias fiziologines funkcijas (Hillgren 2013 CPT 94:52). Toksiškumas ir nepageidaujamos reakcijos yra ne tik apie homeostazę ant fiziologinio substrato, kuris suyra dėl nešiklių slopinimo, bet ir apie vaistų sąveiką su nešikliais. Šio konkurso tikslas – pirmiausia sukurti reagentus ir metodus, tinkamus toksikologiniams tikslams, atsirandantiems dėl transporterio fiziologinių substratų moduliavimo. Tuo pat metu ji taip pat mažiau apima atitinkamą vaistų sąveiką. Tai yra kitas žingsnis, kurio Solvo turi imtis, kad išlaikytų savo, kaip rinkos lyderio, poziciją. Svarbus techninis paraiškos aspektas yra rūšies specifiškumo bandymas. Tiriami tinkami žiurkių ortologijos nešikliai, kurie paprastai naudojami ikiklinikiniuose tyrimuose. Tikimės, kad šie tyrimai gali iš dalies paaiškinti skirtingą tam tikrų vaistų toksiškumą skirtingoms rūšims. Kitas svarbus techninis paraiškos aspektas yra kiekvieno transporterio specifiškumas endogeniniams substratams. Farmakokinetinis ir toksikokinetinis modeliavimas dabar leidžia atsižvelgti į smulkias detales, ir šių detalių dažnai trūksta literatūroje. Dėmesys organams, dalyvaujantiems ekskrecijose, kepenyse ir inkstuose. Čia dėl didelio gripo nešiklio aktyvumo praturtinami vaistai, kurie gali sukelti toksinį poveikį kepenims ir inkstams, iš dalies per transporterių slopinimą. B)1. Koreguojant ir patvirtinant bandymų sistemą, pagrįstą endobiotinių transportų Primer hepatocitų bendra kultūra, kepenų nešiklių sutrikimas sukelia tulžies sekrecijos sumažėjimą, cholestazę, todėl ilgalaikis kepenų pažeidimas. Viena iš labiausiai paplitusių hepatotoksiškumo, kaip narkotikų šalutinis poveikis, priežasčių yra cholestazė dėl vežėjų veiklos sutrikimų, dėl kurių reikėjo panaikinti leidimą prekiauti keliais vaistais (Trauner et al., 2008). Ikiklinikinių tyrimų metu dažniausiai naudojami gyvūnų modeliai nėra pakankamai jautrūs, kad būtų galima prognozuoti toksinį poveikį kepenims dėl žalos nešikliams, kaip matyti iš didelio skaičiaus molekulių, kurios kuriamos vėlyvose klinikinėse fazėse dėl netikėto tolesnio vystymosi toksiškumo (Morgan et al, 2010). Vienas iš mūsų konkurso tikslų yra sukurti sudėtingus, pirminius kepenų in vitro modelius arba gauti ir patvirtinti esamas sistemas (HepatoPac, hepatocitų-Kuppfer ląstelių kokultūrą), kurios yra tinkamos toksikologiniams tyrimams. Šios holistinės sistemos turėtų būti kuriamos taip, kad visi jų funkcijai būdingi transporteriai ir fermentai būtų tinkamai išreikšti ir tokiu būdu būtų modeliuojami pagal sistemą, panašią į fiziologines sąlygas. Kadangi didelė dalis toksinio poveikio atsiranda ne iš karto, svarbu, kad modelis veiktų tam tikrą laiką, kad jis būtų išlaikytas visą bandymą ir kad ląstelių funkcijos būtų beveik vienodos. Daugelyje leidinių buvo aprašyta, kad kepenų pažeidimo vystymasis ir progresavimas yra daugiapakopis procesas, paprastai prasidedantis cheminiu poveikiu, po kurio seka biologinis parenchimo ir ne paraenchimos ląstelių atsakas. Kontrolės mediatoriai, kuriuos išskiria Kupffer ląstelės, turi didelę įtaką hepatocitų aktyvumui, įskaitant transportinių baltymų ekspresiją ir aktyvumą. (Tanaka et al. 2006). Atskirų žmonių jautrumas vaistų toksiškumui skiriasi. Vienas iš svarbiausių mechanistinių paaiškinimų apie išskirtinį toksiškumą organizme dažnai yra latentinės infekcijos,
