Mitochondrijos ir jų laisvieji radikalai vaidina svarbų vaidmenį širdies nepakankamumo (Nat. Kun. kardiolis. 2015, 12, 6–8), tačiau nėra vaisto, kuris galėtų apsaugoti pacientus per mitochondrijas. Daug mokslinio darbo pabrėžia mitochondrijų vaidmenį ląstelių mirties procese, kurį sukelia oksidacinis stresas širdies ir kraujagyslių sistemoje (PubMed maždaug 1500 leidinių), o prestižiškiausi žurnalai taip pat atsižvelgia į mitochondrijų vaidmenį širdies nepakankamumo ir plėtros (Nat Med) vystymuisi. 2016, 22, 175–82; Gamta2016, 529, 216–20). Pasiūlymo dalyviai su 50 leidinių (iš jų 38. Q1) pirmiau nurodytoje srityje, kurių dauguma buvo atlikti bendradarbiaujant grupėms. Kita vertus, sunkus neigiamas mitochondrijų pažeidimo poveikis gerai žinomame sepsyje/septiniame šoke, pvz., mitochondrijų „susijęs su molekuline struktūra“ (DAPM(s)), kuris žymiai prisideda prie mirties. Tačiau nėra geros apsaugos nuo pirmiau minėtų procesų. Preliminarūs rezultatai rodo, kad sunaikintų gyvūnų mitochondrijų pralaidumo perėjimo (MPT) ciklofilino D slopinimas reikšmingai apsaugo nuo gaištamumo ir slopina daugelį su uždegimu susijusių procesų. Taigi, mažų molekulių, kurios slopina šiuos procesus, vystymasis gali būti veiksmingas būdas apsaugoti nuo septinio šoko. Netiesiogiai PARP-1 fermento slopinimas ir mūsų ankstesnis darbas su mitochondrijų apsauga tai rodo keičiant signalų perdavimo procesus (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Tai Laisvas Radikas. Tai Biolas. Viduržemio jūros.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, molekulės, kurios aktyvuoja mitochondrijų sintezę ir MPT inhibitorius, kuriamos dabartiniame konkurse. Tai turi apsauginį poveikį mūsų preliminariems rezultatams, o tai rodo, kad mūsų įsipareigojimai bus sėkmingai įvykdyti. Cheminė sintezė (įskaitant analitinius, struktūros tyrimo metodus), rekombinantinių baltymų gamyba, in vitro tyrimai, ląstelių kultūros modelių sistemos, siekiant užbaigti mRNR sekos nustatymą. Mes siekiame aptikti mūsų naujų junginių biologinį/mitochondrinį poveikį atlikdami „Pathway“ analizę ir bandymus su gyvūnais. Stipriausiems junginiams taip pat naudojami su gyvūnais susiję duomenys, rodantys galimą terapinį poveikį. Tarpdisciplininę komandą sudarė organiniai chemikai, analitikai, biochemikai, turintys didelę vaistų kūrimo patirtį – komanda, užsiimanti rekombinantinių baltymų gamyba, komanda, užsiimanti ligų genetine fone, ir tyrėjai iš kardiologijos klinikos, turintys didelę bandymų su gyvūnais patirtį. Šis platus mokslinis pagrindas užtikrina, kad užduotys būtų vykdomos kuo aukštesniu lygiu. Kita vertus, mes taip pat tiriame mūsų tikslinių taikinių mutacijas mūsų tiriamose ligose (uždegiminės ir širdies ir kraujagyslių ligos), siekiant parodyti pirmiau minėtų tikslinių molekulių svarbą ligų vystymuisi iš žmogaus pusės. Pagal šį projektą glaudžiai bendradarbiaujant pirmiau minėtoms mokslinių tyrimų grupėms, bus sukurtas daugiadisciplininis strateginis seminaras, kuris gali būti sėkmingai įtrauktas į kitų metų nacionalines ir tarptautines taikomąsias programas ir gali tapti Vengrijos mokslinio gyvenimo pagrindiniu centru. Tyrėjai iš PTE TTK chemijos instituto, ĮOK organinės ir farmacinės chemijos instituto ir Panonijos universiteto Chemijos instituto iš esmės nori pagrįsti sėkmingą biochemiją-medicininius tyrimus dviem požiūriais. A) Suvokiame žinomų junginių šeimų didelio efektyvumo sintezę „maišydami“ tradicinius ir šiuolaikinius vienalyčius analitinės chemijos metodus. B) Mes planuojame naujų tikslinių junginių sintezę, naudodami didelio efektyvumo, pereinamaisiais metalais katalizuojamus sintetinius procesus, kurie buvo neprieinami naudojant esamus metodus. A1) Kai kurie policikliniai junginiai, kurie dar nebuvo išbandyti, bet jau yra (pirolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepinas, pirrolo(3,4-b)chinolinas, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e))(1,3(tiazinas, pirrolo)3,4-b(piridinas, pirolis[3’,4’:3,4]pirido[1,2-a]chinazolino skeletas) ir sintezė dėl naujų paladžio katalizuojamų homogeninių reakcijų. A2) Atliekama tolesnė selektyvi 4-karboksiamidobenzidazolo darinių modifikacija ir kuriami nauji tiesioginio amido grupės vystymosi metodai. Šios junginių grupės sintezei būtų naudinga įdiegti srauto cheminius metodus (pvz., katalizinį hidrinimą, kryžminio sujungimo reakcijas). A3) Įgyvendiname naujų funkcinių grupių (fluoro, difluormetilo, trifluormetilo) integravimą į aromatinį (-ius) žiedą (-us) vienalytės katalizės būdu. A4) Su nitroksidais susidarančių junginių, turinčių žinomą poveikį (pvz., meksiletino), hibridai (konjugatai) gaminami pirmiau minėtais perjungimo metodais. A5) Paladžio katalizuojamų reakcijų krešuliai
