Praėjo 20 metų nuo to laiko, kai jokia nauja veiklioji medžiaga praturtino vaistų nuo Alzheimerio ligos spektrą, o šiuo metu prieinami vaistai, daugiausia acetilcholinesterazės inhibitoriai (AChE), buvo tik simptominiai ir laikini, nes jų veikimo mechanizmas, kuriuo siekiama slopinti taikinį, pats pasmerktas išnykti su neuronais, kuriuos paveikė neurodegeneracija. Nė vienas iš veikliųjų medžiagų, kurios buvo kliniškai išbandytos, taikinių iki šiol neparodė tikro veiksmingumo siekiant sustabdyti ligą. Paaiškinimai buvo susiję su sunkumais atrenkant pacientus, kurių būklė nebūtų pernelyg pažengusi, kad jie galėtų pasinaudoti galimu gydymu, sunkumais turėti atitinkamus ikiklinikinius gyvūnų modelius ir daugelio faktorių ligos kilme, reikalaujančiu taikyti daugiatikslinį metodą. Pastarasis šiuo metu svarstomas atidžiau, o dauguma klinikinių tyrimų dabar derinami su naujomis vertintomis molekulėmis donépézil, dažniausiai naudojamais ACHE inhibitoriais. CERMN pats siekia daugiatikslio požiūrio, tačiau pleiotropiniai principai specialiai skirti keliems tikslams ir pasinaudoti poveikio sinergija, be galimos vaistų derinių sąveikos ir gydymo laikymosi trūkumų. Šiame kontekste mes nusprendėme nukreipti tiek 5-HT4 receptorius, kad pasinaudotų neuroprotekciniu poveikiu, tiek, kita vertus, ACHE, kurios slopinimas atrodo visada svarbus, jei jis susijęs su poveikiu, kuris taip pat išsaugo numatomą fermentą. 5-HT4 receptoriaus aktyvavimas iš tikrųjų leidžia, be acetilcholino (ACh) išleidimo, aktyvuoti alfa sekreciją ir skatinti peptido-amiloido (-A) APP pirmtako APP pirmtako neamilogeninį skilimą į neurotrofinį baltymą sAPP. ACHE katalizinio įrenginio slopinimas išsaugo atlaisvintą ACH. Jei šį poveikį papildo sąveika su anijonine periferine fermento vieta (PAS), pastarasis nebeturėtų kauptis su oligomerais, mažinančiu jų neurotoksiškumą. Neseniai, bendradarbiaudami su Monpeljė funkcinės genomikos institutu, sugebėjome susieti šią įvairią veiklą su pleiotropinių junginių, kurių lyderis, atrodo, gali turėti ilgalaikį simptominį poveikį ir gydomąjį poveikį Alzheimerio liga (AD), šeimoje. Iš tiesų, donekopridas yra selektyvus agonistas (Ki = 8,5 nM) ir dalinis (48,3 %) 5-HT4 receptorių, kuris skatina sAPP išsiskyrimą in vitro ir in vivo. Jis taip pat yra konkurencingas ACHE mišraus tipo inhibitorius (IC50 = 16 nM), selektyvus butirilcholinesterazei (IC50 = 3530 nM), kuris perkelia propidžio jodidą iš pastarosios periferinės vietos (24 %) ir todėl gali užkirsti kelią nuo AChE priklausomai amiloido agregacijai. Šios savybės, išreikštos per donecoprid, in vivo sukėlė 0,3 mg/kg NMRT pelių in vivo proprognityvinį poveikį, išmatuotą atliekant Naujų objektų atpažinimo bandymą (NOR), ir antiamnesiką, nustatytą atliekant spontaninį kintamumo bandymą, kai scopolamino sukelti mnezijos sutrikimai buvo pašalinti. Šis farmakologinis profilis leido mums patikrinti galimą donecoprid terapinę vertę dviejuose gyvūnų MA modeliuose: 5XFAD transgeninės pelės modelis, kuriame nuoroda 5-HT4 agonistas RS67333, nuoroda 5-HT4 agonistas, buvo aktyvus ir pelių modelis, kurio nepakanka intracerebroventrikulinei (ICV) injekcijai oligomerų -A, kuriame buvo įrodyta, kad donépézil yra veiksmingas [...]
