A mitokondriumok és az általuk termelt szabad gyökök kiemelt szerepet játszanak a szívelégtelenség kialakulásában (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6-8.), ugyanakkor nincs olyan gyógyszer, amely a mitokondriumon keresztül tudná védeni a betegeket. Rengeteg tudományos munka hangsúlyozza a mitokondrium szerepét az oxidatív stressz okozta sejthalál folyamatában kardiovaszkuláris rendszerben (PubMed. kb. 1500 közlemény), és a legtekintélyesebb folyóiratok is kiemelt problémának tekintik a mitokondrium szerepét a szívelégtelenség és szívnagyobbodás kialakulásában (Nat Med. 2016, 22, 175-82.;Nature2016, 529, 216-20.). A pályázat résztvevői 50 publikációval (ebből 38 db. Q1-es) rendelkeznek a fenti területen, melyek nagy része a csoportok közötti együttműködésben készült. A másik oldalról a mitokondrium károsodás következményének súlyosan negatív hatása jól ismert szepszisben/szeptikus sokkban, mint mitokondriális „damage-associated molecular patterns” (DAPM(s)), melyek jelentősen hozzájárulnak a halálozáshoz. Ugyanakkor nincs jó védelem a fenti folyamatokkal szemben. Előzetes eredmények azt mutatják, hogy a mitokondriális permeabilitási átmenet (mPT) gátlása ciklofilin D kiütött állatokban jelentősen véd a halálozás ellen, és számos gyulladással kapcsolatos folyamatot gátol. Így az ezen folyamatokat gátló kis-molekulák fejlesztése a szeptikus sokk elleni védelem egyik hatékony módja lehet. Indirekt módon a PARP-1 enzim gátlása és mitokondriális védelemmel járó előző munkáink is ezt mutatják a jelátviteli folyamatok módosításán keresztül (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75.; Free Radic. Biol. Med.2010, 49, 1978-88.). PARP-1/2, a mitokondrium fúziót aktiváló molekulák és mPT inhibítorok fejlesztését vállaljuk a jelen pályázatban. Ezek protektív hatására vannak előzetes eredményeink, valószínűsítve vállalásaink sikeres befejezését. A kémiai szintézisektől (beleértve az analitikai, szerkezet-vizsgálati módszereket), a rekombináns fehérjék előállításán, az in vitro assay-eken, sejtkultúrás modellrendszereken keresztül a teljes mRNS-profil szekvenálásig kívánunk vizsgálatokat végezni. ’Pathway’ analízissel és állatkísérletes vizsgálatokkal kívánjuk kimutatni új vegyületeink biológiai/mitokondriális hatásait. A leghatásosabb vegyületek esetében az állatkísérletes bizonyítékokkal megmutatjuk a potenciális terápiás hatásterületeket is. A pályázatban összeállt az az interdiszciplináris team, melyben helyet kaptak szerves kémikusok, analitikusok, biokémikusok — jelentős gyógyszer-fejlesztési tapasztalattal —, a rekombináns fehérjék előállításával foglalkozó team, a betegségek genetikai hátterével foglalkozó team és a Kardiológiai Klinika nagy állatkísérletes tapasztalattal rendelkező kutatói is. Ez a széles tudományos háttér biztosítja a vállalt feladatok minél magasabb szinten történő megvalósulását. A másik oldalról az itt érintett célpontjaink mutációit is megvizsgáljuk az általunk tanulmányozott betegségekben (gyulladásos és kardiovaszkuláris betegségek), hogy humán oldalról is alátámasszuk a fenti célmolekulák fontosságát a betegségek kialakulásában. A fenti kutatócsoportok e projekt keretében történő szoros együttműködésével olyan multidiszciplináris stratégiai műhely jön létre, amely a következő évek hazai és nemzetközi pályázataiban sikeresen szerepelhet, a hazai tudományos élet meghatározó központjává válhat. A PTE TTK Kémiai Intézetének, az ÁOK Szerves és Gyógyszerkémiai Intézetének, valamint a Pannon Egyetem Kémiai Intézetének kutatói alapvetően két megközelítéssel kívánják megalapozni a sikeres biokémiai-orvostudományi kutatásokat. A) Ismert vegyületcsaládok nagy hatékonyságú szintézisét valósítjuk meg konvencionális és modern homogénkatalitikus kémiai módszerek ’ötvözésével’. B) Olyan új célvegyületek szintézisét tervezzük nagyhatékonyságú, átmenetfém-katalizált szintetikus eljárások segítségével, amelyek az eddigi módszerek alkalmazásával elérhetetlenek voltak. A1) Néhány, idáig még nem tesztelt, de már rendelkezésre álló policiklusos vegyület (pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepin, pirrolo(3,4-b)kinolin, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridin, pyrrolo[3',4':3,4]pyrido[1,2-a]kinazolin vázak) vizsgálatát, valamint új, palládium-katalizált homogénkatalitikus reakciók segítségével történő szintézisét tervezzük. A2) 4-Karboxamidobenzidazol származékok további szelektív módosítását végezzük el, valamint új módszereket dolgozunk ki az amido-csoport közvetlen kiépítésére. E vegyületcsalád szintézisénél nagy segítséget jelentene az áramlásos kémiai módszerek (pl. katalitikus hidrogénezés, keresztkapcsolási reakciók) bevezetése. A3) Új funkcióscsoportok (fluor, difluormetil, trifluormetil) aromás gyűrű(rendszerek)be történő beépítését valósítjuk meg a homogén katalízis eszközeivel. A4) Ismert hatással rendelkező vegyületek (pl. mexiletin) nitroxidokkal képezett hibridjeit (konjugátumait) állítjuk elő a fentebb említett kapcsolási módszerekkel. A5) A palládium-katalizált reakciókat hordozóra rög
