A) TÁMOGATÁSI KÉRELEM SZAKMAI TARTALMÁNAK ÖSSZEFOGLALÓ BEMUTATÁSA A projekt célja a ritka betegségek pathogenezisének kutatása új diagnosztikai módszerekkel, melyek önmagukban is paradigmaváltást és hozzáadott értéket jelentenek, hiszen a technológiai fejlődés a diagnosztikai hatékonyságot e területen alapjaiban változtatta meg. Igazodva, illetve a kiválósági együttműködés szervezeti révén csatlakozva az International Rare Disease konzorcium céljaihoz, terápiás fejlesztések folytatása is a projekt célja. Jelen kutatási program egyik fő újszerűsége, hogy a hazai élvonalbeli kutatási kapacitás szinergisztikus összehangolása révén lehetőséget teremt a resztvevőnek a hazai és nemzetközi együttműködésekben való további részvételre, a szakterület vezető (Q1, D1 minőségű) folyóirataiban való publikálásra és számos új K+F fejlesztés létrehozására. A létrejövő eredmények nemzetközileg is egyedülálló lehetőséget biztosítanak a ritka betegségek pathogenezisének megértéséhez, új diagnosztikai és terápiás eljárások fejlesztéséhez, hosszú távon mindezek klinikumba való beépüléséhez, és ennek révén az eredmények hosszú távú fenntarthatóságához. Kialakításra kerül egy magyar klinikai exom adatbank, amely nélkülözhetetlen az egyénre szabott diagnosztika és gyógyítás, valamint a genetikai alapokon nyugvó modern alap – és gyógyszerkutatások megtervezéséhez. Fentieknek megfelelően a projekt által létrehozott genomszintű adatbázis - a megfelelő szabályzók kialakítását követően - az egészségügyi rendszer küszöbönálló paradigmaváltását is támogatni fogja. Ezek szerint a genomikai adatok felhasználása a napi gyógyításban, a családtervezésben rendkívüli mértékben növelik a terápiás biztonságot, és csökkentik majd a súlyos genetikai betegségek incidenciáját. Mivel az egészségpolitika szándéka az országos egészségügyi informatikai rendszer kialakítása, illetve tartalommal történő megtöltése, az ezen projekttel nyert adatok jó pilot-ként szolgálnak. A projekt módszertanát tekintve a legkorszerűbb molekuláris biológiai, bioinformatikai, molekuláris genetikai, biokémiai, sejt- és őssejtbiológiai valamint in vivo állatmodell módszerek segítségével, a módszertani spektrum széles skáláját (pl. indukált pluripotens őssejt technológia, beyond the ”state of the art” in vitro differenciáció), alkalmazva valósulnak meg a tervezett célkitűzések. Az egyes központok közötti sikeres kollaboráció érdekében (ritka betegség ellátó hálózat) az alapkutatásban résztvevő kutatók integrálása is nélkülözhetetlen, mivel kutatási területük illeszkedik a témához, és szaktudásukkal hozzá tudnak járulni a klinikai hálózat optimális működéséhez. B) A MEGVALÓSÍTANDÓ KUTATÁSI TEVÉKENYSÉG RÉSZLETES BEMUTATÁSA A kutatási tevékenységek három alapvető pillérre épülnek: a ritka betegségek pathogenezisének, diagnosztikájának és terápiájának kutatására. A kutatási projekt megvalósítása a Szegedi Tudományegyetemen az SZTE ÁOK Orvosi Genetikai Intézetben, SZTE ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központban, SZTE ÁOK Gyermekklinika és Gyermekegészségügyi Központban, valamint szintén Szegeden az MTA SZBK Biokémiai és Genetikai Intézetében, a Debreceni Egyetemen a DE Ritka Betegségek Szakértői Központ, Klinikai Genetikai Tanszékén, valamint a Pécsi Tudományegyetemen a PTE Orvosi Genetikai Intézetben, Orvosi Biokémiai Intézetben és Neurológiai Klinikán fog történni. I. RITKA BETEGSÉGEK PATHOGENEZISÉNEK KUTATÁSA I/1. Feladat: (a zárójelben feltüntetett adatok a bevonandó betegek számát adják meg) A bőr tumoros átalakulásával járó (n=50) és a hirtelen szívhalálhoz vezető monogénes betegségek (n=550) pathomechanizmusának megismerése. Az újszülöttkorban szűrt anyagcsere betegségek (n=30) magyar populáció specifikus mutációs panelének meghatározása. Az Alport szindróma (n=50) kialakulásáért felelős mutációk funkcionális vizsgálata. Módszerek: Funkcionális vizsgálatok expressziós rendszerekben és in vitro sejtvonalakon, tömegspektroszkópiás mérések és újgenerációs szekvenáló platformon végzett vizsgálatok összehasonlító elemzése. Megvalósító intézetek: SZTE ÁOK Orvosi Genetikai Intézet, SZTE ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE ÁOK Gyermekklinika és Gyermekegészségügyi Központ, és MTA SZBK Szekvenáló Platform. I/2. Feladat: Funkcionális transzlációs kutatás ritka monogénes diabetesformákban (n=10 mutáció), monogénes szindrómákban (n=3 mutáció) és monogénes véralvadási rendellenességekben (n=8 mutáció). Módszerek: funkcionális vizsgálatok (stabilitás, aktivitás, enzimkinetika) rekombináns rendszerekben és bőr fibroblastokon. Megvalósító intézetek: DE Ritka Betegségek Szakértői Központ, Klinikai Genetikai Tanszék. I/3. Feladat: Lehetséges új gének funkcionális annotálása neurogenetikai betegségekben. Módszerek: hagyományos, illetve újgenerációs szekvenálás. Megvalósító intézetek: PTE Orvosi Genetikai Intézet. II. FEJLESZTÉSEK RITKA BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJÁBAN II/1. Feladat: Újgenerációs szekvenálásra épülő diagnosztikai pa
