A létfontosságú nyomelemek (pl. Zn,Cu) alapvető szerepet játszanak az élettani folyamatokban, homeosztázisuk felborulása ugyanakkor számos modern népbetegség (pl. Alzheimer-kór) kiváltó oka/következménye. A létfontosságú fémionok transzportfolyamatainak és azok szabályzásának megértése nemcsak hatékonyabb kelátterápiás módszerek kifejlesztéséhez nyújthat segítséget, de egyes folyamatoknak a transzkripció szintjén történő befolyásolására is lehetőséget ad. A rákos betegségek gyógyításában a 80’-as évek óta alkalmazott platina-tartalmú vegyületek számos ráktípus hatékony ellenszerei. Az alkalmazásukat gyakran kísérő súlyos mellékhatások és a rezisztencia jelensége azonban az ezek kialakulásához vezető okok mélyebb megértését, és új vegyületek fejlesztését teszi szükségessé. Az utóbbi két évtizedben több átmenetifém (Pt,Ru,Cu) és p-mezőbeli elem (Ga,As) vegyületének rákellenes hatását leírták, azonban gyógyszerként való alkalmazásukat (kivéve As) számos tényező gátolja. Ezért hatásmechanizmusuk, illetve biotranformációs folyamataik megértése a további gyógyszerfejlesztés céljából elengedhetetlen. A toxikus fémionok (pl. Cd,Hg) bioakkumulációja jelentős egészségügyi és környezeti kockázatot jelent, kis mennyiségüknek egyszerű, de szelektív kimutatása biológiai és környezeti mintákban jelentős probléma. Pályázatunk célja, hogy a fémionok/fémvegyületek fenti három, látszólag elkülönülő csoportját komplex módon közelítve új lehetőségeket tárjon fel (i) a gyógyszerjelölt fémkomplexek és komplexképzők fejlesztésében, azok biospeciációjának feltárásában, illetve célba juttatásában (ii) a fémion-homeosztázis zavarával járó betegségek kezelésében, valamint (iii) a fémionok biológiai/környezeti mintákban történő szelektív kimutatásában. A kutatási projekt újdonsága egyrészt a gyógyszerjelölt kismolekulák biológiai rendszerekkel való kölcsönhatásának komplex megközelítése. A szerkezeti/termodinamikai/kinetikai paraméterek és a biológiai aktivitás összefüggéseinek részletes feltárása segíti a hatásmechanizmus, a farmakokinetikai tulajdonságok, a mellékhatások kialakulásának megértését, valamint a hatékonyabb racionális gyógyszerfejlesztést. Másrészt az alkalmazandó innovatív megoldások (pl. a farmakonok irányított és időzített célba juttatása, az Alzheimer-plakkokban kötött fémionok remobilizálása, többszörös szabályzású mesterséges nukleáz enzim fejlesztése) új lehetőségeket tárhatnak fel a gyógyszerjelölt vegyületek; fémkomplexek és komplexképzők fejlesztésében. Jelen pályázat keretében a résztvevők egy interdiszciplináris műhely kialakítását tervezik a különböző tudásprofilú, de a pályázat tematikájában egymáshoz szorosan kapcsolódó területeken dolgozó csoportok összehangolt tevékenysége révén. Hangsúlyozott cél a munka interdiszciplináris jellegéből fakadó szinergikus lehetőségek azonosítása és erősítése. A pályázat két fő tématerülete és altémái: A. Fémiont tartalmazó gyógyhatású vegyületek fejlesztése 1. Várhatóan rákellenes hatású fémkomplexek fejlesztése és vizsgálata 2. Az összetett szabályozás elvén működő, valószínűsíthetően gyógyhatású katalitikus vegyületek kifejlesztése 3. A gyógyszerjelölt molekulák hatékonyabb célba juttatása B. A fémionok homeosztázisával, annak felborulásával kapcsolatos vizsgálatok 1. Az Alzheimer-kór kezelésének újabb lehetőségei 2. Fémion-homeosztázis transzportfolyamatai és fémionérzékelés Fenti kutatási irányok részletesebb kibontása az alábbiakban adható meg: A. Fémiont tartalmazó gyógyhatású vegyületek fejlesztése A/1. Várhatóan rákellenes hatású fémkomplexek fejlesztése és vizsgálata A hatékonyabb gyógyszerfejlesztés érdekében elengedhetetlennek tűnik a farmakonok általánosabb és összetettebb jellemzése, kémiai sajátságaik, valamint a releváns endogén ligandumokkal, transzport és celluláris fehérjékkel, DNS-sel való kölcsönhatásuk kvantitatív leírása. Az általunk meghatározni kívánt termodinamikai/kinetikai paraméterek és a biológiai aktivitás összefüggéseinek feltárása segíti a hatásmechanizmus, a farmakokinetikai tulajdonságok és a mellékhatások kialakulásának megértését, a hatékonyabb racionálizált gyógyszerfejlesztést. A farmakonok sejten belüli akkumulációjának és lokalizációjának vizsgálatához fluoreszcens fémvegyületeket tervezünk szintetizálni (ld. B/2). A mellékhatások csökkentését és szelektivitás növelését a célbejuttatás hatékonyságának növelésével, különböző ’prodrug’ stratégiák alkalmazásával kíséreljük meg elérni (ld. A/3). A biológiai hatást humán rákos és normál sejtvonalakon egyaránt tervezzük monitorozni. A vizsgálandó vegyületek magukba foglalják átmenetifémionok (pl. Ru,Pt,Rh) és néhány (Ga,As) p-mezőbeli elem (fémorganikus) vegyületeit. A lehetséges ligandumok között kiemelten kezeljük az önmagukban is antitumor hatású molekulákat (tioszemikarbazonok, kinolinolok, természetes eredetű vegyületek). A/2. Az összetett szabályozás elvén működő, valószínűsíthetően gyógyhatású katalitikus vegyületek kifejlesztése A genetikai eredetű betegségek gyógy
