A) Napjaink leggyakoribb népegészségügyi problémái a neurodegeneratív betegségek, a gyulladásos gasztrointesztinális, és kardiovaszkuláris kórképek, amelyek hátterében álló pathomechanizmus pontosan nem ismert. A terápiás paletta hiányos, a rendelkezésre álló szerek sokszor csak a betegségek tüneteinek enyhítésére alkalmasak. A patológiás folyamatok hátterében álló mechanizmusok jobb megismerése elengedhetetlen a terápiás megoldások kifejlesztéséhez és megfelelő alkalmazásához. Projektünk ezért vizsgálja a különböző körülmények között előforduló sejtkárosodással járó folyamatok mechanizmusait, és a triptofán metabolizmus neurodegeneratív, gyulladásos és kardiológiai folyamatokban betöltött szerepét és modulációs lehetőségeit. Projektünk a kinurenin rendszerre fókuszál multidiszciplináris megközelítéssel, ebből adódóan a kapott eredmények transzlációs értéke, a későbbi gyógyászatban való alkalmazási lehetősége kiemelkedő lehet. B) A neurodegeneratív folyamatok pathomechanizmusa a különböző betegségeket tekintve eltérő lehet, de a patológiás folyamatok egyes aspektusai átfednek. Vizsgálataink célja olyan alapvető folyamatok mechanizmusának feltérképezése, amelyek a neurodegeneráció mint általános jelenség hátterében állhatnak. Motoneuron betegségek pathomechanizmusához köthető degeneratív folyamatok részleteit tervezzük vizsgálni spontán, korfüggő módon kialakuló motoneuron károsodás, genetikailag módosított egértörzsek és akut léziós állatmodell bevonásával. Tanulmányozni fogjuk a különböző törzsek motoneuron-, illetve axondegenerációját morfológiai és celluláris változásokra utaló fehérje és génexpressziós elemzésekkel, amelyeket a későbbiekben humán perifériás idegminták vizsgálatával is ki fogunk egészíteni. Az indukált modellekben a neuronok és a nem idegi sejtek (főként mikrogliák) reciprok szignalizációs mechanizmusait és a neuromuszkuláris szinapszisok érintettségét térképezzük fel. A mikrogliák a gyulladásos folyamatok modulálása révén vesznek részt a neurodegeneráció és a neuroregeneráció egyensúlyának szabályozásában, mely hatások nyomon követésére a mikroglia- populációk elkülönítése és citoszkeletonjuk élettani helyzettől függő befolyásolhatósága ad lehetőséget. Jellemezni fogjuk egyes gyulladáskeltő és gátló szerek hatását a citoszkeleton reorganizációjára, a gyulladás-kapcsolt gének szabályozására, elemezzük az érintett intracelluláris jelutakat. A központi idegrendszerben a krónikus konvulziók által előidézett degeneratív elváltozásokat is vizsgálni kívánjuk, mely folyamat egerekben jól modellezhető. Egyszeri anyagbeadást követően krónikus konvulziók jelentkeznek, melyek következtében hónapokkal később hippocampus degeneráció alakul ki, és egyes glutamát receptor alegységek expressziós szintje is megváltozik. A neurodegeneráció kialakulásának és lefolyásának morfológiai és neurokémiai vizsgálatát végezzük el, különös tekintettel a glutamáterg rendszerre. A legmodernebb molekuláris biológiai eljárásokkal fogjuk vizsgálni a capsaicin szelektív neurotoxicitásában szerepet játszó TRPV1 receptor és a glukozilceramid-szintáz expressziójának változásait. Továbbá a membrán lipid raftok, illetve azok gangliozid komponenseinek érintettségét is tanulmányozni fogjuk a neurodegeneráció-ban és nocicepcióban szerepet játszó receptorok kifejeződésében. A neurodegeneratív betegségek pathomechanizmusában érintett fehérje folding zavarok kapcsán a chaperon fehérjék indukciója fontos új terápiás lehetőség. Vizsgálatainkban chaperon indukáló vegyületeket keresünk, s megvizsgáljuk ezek indukáló hatását. Optimalizáljuk a szerkezetüket, majd szintézisüket, in vitro szűrésüket és vér-agy gát modellben való vizsgálatukat tervezzük, két kiválasztott vegyületet az Alzheimer-kór modelljében is tesztelni fogunk. A Huntington-kór transzkripcionális szabályozásának epigenetikai vonatkozását is vizsgálni fogjuk. A hiszton fehérjék poszttranszlációs módosításának és a nukleoszómák reorganizációjának a betegségben betöltött szerepét tanulmányozzuk. Különböző állatmodellekben azonosítjuk a hiszton metilációs módosításokat, meghatározzuk az érintett genomi régiókat, változásokat. A triptofán metabolizmus során nagyszámú vegyület keletkezik, amelyek szerepe számos betegség kapcsán felmerült. Így a kinurenin útvonal potenciális gyógyszerfejlesztési célpontot jelentő molekulák forrása, melyek közül kutatásaink fókuszában a kinurénsav (KYNA), mint glutamáterg modulátor áll. Ehhez egyrészről szükség van analóg vegyületek, és hatékony hatóanyag bejuttatási módok fejlesztésére és ezek részletes preklinikai vizsgálatára, másrészről a metabolizmus és modulálási lehetőségeinek részletes ismeretére. 1. Preparatív és analitikai kémiai kutatások Korábban előállított KYNA-analógok közül több neuroprotektívnek és immunmodulátor hatásúnak bizonyult, azonban ezek a vegyületek prodrugnak tekinthetők. Az újabb analógok szintézisénél olyan molekularészletek beépítését tervezzük, amelyek önmaguk is potenciális farmakológiai aktivitást mutatnak. A szi