A) A terpének a növény- és állatvilágban, valamint a mikroorganizmusokban egyaránt megtalálható izoprén eredetű vegyületek, melyek - a több mint 55 000 ismert molekulának köszönhetően - a természetes anyagok legnagyobb osztályát alkotják. Nagyfokú szerkezeti diverzitás mellett farmakológiai tulajdonságaik is igen sokfélék, több képviselőjük gyógyszerként van forgalomban vagy gyógyszerkutatások ígéretes vezérmolekulája. Az elmúlt két és fél évtizedben forgalomba hozott új gyógyszerek közel kétharmada valamilyen növényi, állati vagy mikrobiális anyag alapján került kifejlesztésre (1). Az új növényi és mikrobiális eredetű vegyületeken alapuló fejlesztések bizonyítják a természetes anyagokra fókuszáló gyógyszerkutatás létjogosultságát a modern gyógyszerkutatási technológiák (kombinatorikus kémia, HTS szűrőrendszerek, bioinformatika, proteomika, genomika) térhódításának korszakában is. A természetes anyagon alapuló gyógyszerkutatás ugyanakkor számos nehézséggel is jár, hátrányt jelent pl. alacsony produktivitása, a molekulák túlzott bonyolultsága (előállítási nehézségek), az ismételhetőséggel kapcsolatos gondok, és szűrővizsgálati rendszerekben való nehéz kezelhetőségük. Mára világossá vált, hogy a természetes hatóanyag kutatás úgy lehet eredményes, ha integrálja a gyógyszerkutatás modern módszereit (HTS, CC) (2,3). Napjainkban a világ vezető természetesanyag-kutatóhelyein meghonosodtak a metabolomikai és metagenomikai stratégiák, és megfelelő előfrakcionálási technikákkal oldják meg a HTPS inkompatibilitást (4). A nagyműszerek technikai fejlődése elősegíti a természetes alapú gyógyszerkutatások legnagyobb akadályának, a vegyületek izolálásához szükséges időtényezőnek a minimalizálását. A metabolomikai kutatások, amelyek néhány évre tekintenek vissza, s amelyeket nemzetközileg is rendkívül ígéretesnek tartanak a gyógyszerkutatás szempontjából, a hatásért felelős vegyületek azonosítását azok izolálásának szükségessége nélkül teszik lehetővé, ami rendkívüli módon lerövidíti a vezérmolekulák azonosításának folyamatát. Ez a gyorsaság a területen tevékenykedőknek elsőbbséget biztosít, ami a tudományos közlés és (gyógyszer)ipari hasznosítás szempontjából is elsőrendű fontosságú. Jelen projekt keretében a potenciális gyógyszerjelöltek keresésére olyan rendszermetabolomikai megközelítést alkalmazunk, amelynek műszeres háttere a nagy áteresztőképességű in vitro farmakológiai szűrővizsgálattal csatolt metabolomikai (LC-MSn alapú) profilvizsgálat, s amelynek segítségével összefüggéseket keresünk a bioaktivitás és a természetes eredetű extraktumok kémiai összetételének változásai között. Ez a módszer lehetőséget ad a hatóanyagok gyors azonosítására, a korábban sebességmeghatározónak számító hatóanyag-izolálási lépések megkerülésével. A rendszerszemlélet a vizsgálatra kiválasztott fajok kiválasztásánál is érvényesül: az etnofarmakológiai ismeretek alapján perspektívikusnak tűnő fajokkal rokon taxonok tanulmányozása a találati arány javítását szolgálja. A HTS farmakológiai teszteléssel csatolt metabolomikai vizsgálatok, az erre épülő részletes farmakológiai-toxikológiai és molekulaaoptimálási kutatások nemzetközileg is egyedülálló kutatási potenciál és ennek talaján tudásközpont és vegyületbank létrejöttét eredményezik. Jelen projekt célja olyan kutatóműhely létrehozása, amely a természetes anyagok kutatása terén, rendszermetabolomikai megközelítéssel, nagy hatékonysággal célozza gyógyszerjelölt molekulák azonosítását. A kémiai és farmakológiai vizsgálatok elsődleges célja daganat- és mikróbaellenes (valamint ilyen terápiák hatásosságát fokozó) és kardiovaszkuláris hatású vegyületek azonosítása és félszintetikus optimálása az elérendő hatás szempontjából. A tervezett munka a legjobb nemzetközi gyakorlatokat integráló módon olyan betegségcsoportokkal kapcsolatos kutatásokra alapul, amelyek a fejlődő és fejlett országok lakosságának egészsége szempontjából egyaránt meghatározóak lehetnek. A kutatás keretében azonosított bioaktív vegyületek humán gyógyászatban való hasznosítása innovatív gyógyszeripari kooperációk kialakítását igényli, így az ígéretes eredmények vállalati együttműködések kialakulását generálhatják, erősíthetik a tudásalapú gazdaság fejlődését. Mindez kutatócsoportokban tevékenykedő doktoranduszok és a résztvevő műhelyek által képzett graduális hallgatók oktatásának magasabb szintre való emelését is eredményezi. B) Jelen projekt célja természetes eredetű, növényekből, mohákból, nagygombákból és mikrobákból (baktérium, gomba) nyerhető biológiailag aktív vezérmolekulák felkutatása és kémiai-farmakológiai vizsgálata. Munkánk fókuszában az antitumor, anti-infektív és kardiovaszkuláris hatású vegyületek vannak, mivel szakirodalmi adatok szerint a természetes hatóanyagok kutatása leginkább ezeken a területeken eredményez gyógyszerjelölt molekulákat, másrészt a daganatos, szív-érrendszeri és fertőzéses eredetű betegségek a fejlett, illetve fejlődő országok halálozási és népegészségügyi mutató szempontjából alap
