20 év telt el azóta, hogy egyetlen új hatóanyag sem gazdagította az Alzheimer-ellenes gyógyszerek körét, és a jelenleg rendelkezésre álló, főként az acetilkolinészteráz-gátlók (AChE) csak tüneti és átmenetiek voltak, mivel hatásmechanizmusuk célja egy cél gátlása, amelyet maga is a neurodegeneráció által érintett neuronokkal való eltűnésre ítéltek. A klinikailag vizsgált hatóanyagokra vonatkozó célértékek egyike sem igazolta a betegség megállításának valódi hatékonyságát. A magyarázatok között szerepelt az olyan betegek kiválasztásának nehézsége, akiknek az állapota nem lenne túl előrehaladott ahhoz, hogy az esetleges gyógyító kezelésben részesülhessenek, a releváns preklinikai állatmodellek alkalmazásának nehézsége, valamint a betegség többfunkciós eredete, ami többcélú megközelítést tesz szükségessé. Az utóbbit jelenleg alaposabban mérlegelik, és a legtöbb klinikai vizsgálat jelenleg az értékelt új molekulákkal, a Donépézil-lel, a forgalmazott ACHE-gátlók leggyakrabban használt molekuláival párosul. Maga a CERMN többcélú megközelítést alkalmaz, de a pleiotropikus elvekkel kifejezetten több célt céloz meg és kihasználja a hatások szinergiáját, anélkül, hogy a lehetséges gyógyszerkombinációk kölcsönhatásai és a kezeléshez való ragaszkodás hátrányai lennének. Ebben az összefüggésben úgy döntöttünk, hogy mind az 5-HT4-receptort a neuroprotektív hatás kifejtésére, másfelől pedig az ACHE-t célozzuk meg, amelynek gátlása mindig relevánsnak tűnik, ha olyan hatáshoz kapcsolódik, amely a kívánt enzimet is megőrzi. Az 5-HT4-receptor aktiválása valójában lehetővé teszi, hogy az acetilkolin (ACh) felszabadulásán kívül aktiválja az alfa-szektázt, és elősegítse a peptid -amilloid (-A) APP prekurzorának nem-amioidogén hasadását az sAPP neurotróf fehérjébe. Az ACHE katalitikus hely gátlása megőrzi a felszabadult ACH-t. Ha ezt a hatást az enzim anionos perifériás helyével (PAS) való kölcsönhatás egészíti ki, az enzim nem aggregálható oligomerekkel -A csökkentve neurotoxicitásukat. A közelmúltban a montpellieri Funkcionális Genomikai Intézettel együttműködve sikerült ezeket a különböző tevékenységeket összekapcsolni egy olyan pleiotróp vegyületek családjába, amelyek vezetője, a donécopride, úgy tűnik, képes mind tartós tüneti hatást, mind gyógyító hatást kifejteni az Alzheimer-kórban (AD). A donecopride az 5-HT4-receptor szelektív agonistája (Ki = 8,5 nM) és részleges (48,3%), amely in vitro és in vivo az sAPP felszabadulását segíti elő. Emellett kompetitív ACHE vegyes típusú inhibitor (IC50 =16 nM), amely szelektív a butirilkolinészterázra (IC50 = 3530 nM), amely a propídium-jodidot az utóbbi perifériájáról mozgatja (24%), és így megelőzheti az AChE-függő amilooid aggregációt. A donecoprid által kifejezett tulajdonságok 0,3 mg/kg dózisban in vivo NMRI egereket eredményeztek mind az új objektumfelismerési tesztben (NOR) mért prokognitív hatások, mind az antiamnéziában, amelyet a spontán váltakozó vizsgálat során a szkopolamin által kiváltott mnesiás rendellenességek visszafordításával állapítottak meg. Ez a farmakológiai profil arra késztetett bennünket, hogy ellenőrizzük a donecoprid lehetséges terápiás értékét a forgalombahozatali engedély két állatmodelljében: egy 5XFAD transzgenikus egér modell, amelyben a referencia 5-HT4 agonista RS67333, egy referencia 5-HT4 agonista, aktív volt, és az egerek modellje az intracerebroventricularis (ICV) oligomer-injekcióval -A, amelyben a donépézil hatékonynak bizonyult [...]
