A) Tavoitteet: SZTE:n, DE:n ja SzBK:n huipputyöryhmien perustamassa strategisessa työpajassa (tiivisessä yhteistyössä SE:n huippututkijoiden kanssa) pyritään selvittämään, miten rajapintoja luovien solujen välinen viestintä osallistuu ihmisen ihon ja suoliston yleisimpiin immunologisiin ja tulehdussairauksiin. Johdanto Ihmiskehon rajapintojen (esteet) päätehtävänä on luoda ensimmäinen puolustuslinja ympäristön ärsykkeitä vastaan. Tämän projektin päätavoite on 2 laajin este, ihon ja suoliston testaus. Aiheen oikeutuksen ja tarpeellisuuden osoittaa se, että näiden elinten estevikoja liittyy ihmisen sairauksien, kuten akne vulgaris, psoriasis, atooppinen dermatiitti, keliakia, Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus, sekä tulehdukselliseen suolistosairauteen (IBD) suurimpaan esiintymistiheyteen. Vaikka patologioiden paljastamiseksi on toteutettu merkittäviä, mutta silti vain osittaisia toimia, on selvää, että näiden patologioiden hoitoa ei ole läheskään ratkaistu – joten sairaudet vaikuttavat satojen miljoonien ihmisten elämänlaatuun kaikkialla maailmassa. Esteiden toiminnassa on viime vuosina tapahtunut merkittävä ajattelutavan muutos; väite, jonka mukaan esteillä on ainoastaan passiivisia fysikaalis-kemiallisia eristyksiä, on hylätty. Nyt on yhä enemmän näyttöä siitä, että este on monimutkainen, dynaamisesti muuttuva, ”aktiivinen” toiminnallinen järjestelmä, jonka pääkomponentit ovat koordinoituja immunologisia ja (mikro)biologisia mekanismeja (turvasuojan lisäksi), jotka reagoivat ympäristövaarojen (stressiaineiden) haitallisiin vaikutuksiin mutta suojaavat niitä niiltä. Immunologista estettä ylläpitää ihon ja suoliston oma immuunijärjestelmä, joka sisältää synnynnäisen ja hankitun immuniteetin solu- ja humoraalisia komponentteja. Mikrobiologinen este, josta on viime aikoina tullut huomion keskipiste, on luotu vuorovaikutukseksi rajapintojen valtavan mikrobiotan ja toistensa vaikutteita vahvistavien sulkusolujen välillä, jatkuvasti ”opettaen ja muodostaen” toisiaan. Viimeaikaisen (myös oman) tutkimuksen ansiosta on myös käynyt ilmi, että estesolujen ja mikrobiotakomponenttien moniulotteinen solujen välinen viestintäverkko on estetoimintojen fysiologisen/homeostaattisen toiminnan kulmakivi. Teoriassa viestintä voi tapahtua kolmella tavalla: käyttämällä solujen suoraa fyysistä kosketusta ja eri (ii) huumorivälittäjien ja iii) partikulaaristen elementtien (eksellulaaristen vesikkeleiden, esim. eksosoomien) lähettitoimintoa. Edellä mainittujen sairauksien yhteinen piirre on vaihteleva aste, usein krooninen tulehdus; stressitekijöille aiheutuvan monimutkaisen immuunivasteen säätely; estevika; ja näiden kumulatiiviset seuraukset. Ei kuitenkaan ole selvää, mitkä näistä erottamattomista mekanismeista ovat syyt ja seuraukset. Aiemmin immunohomeostaasin kaatuminen (esim. autoimmuuniaktivaatio) ja tulehduksen epänormaali voimistuminen (kuten ”fysiologinen puhdistuma”) johtavat sairauksien kehittymiseen (ns. in-out-teoriat). Viimeaikaiset kokeelliset tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että esteen ensisijainen vika (esim. mutaatioiden kautta) voi toimia laukaisevana tekijänä. Tämän näkemyksen mukaan vika häiritsee edellä kuvatun esteen homeostaasia, joka ei toisaalta voi estää stressitekijöiden vaikutuksia ja toisaalta mahdollistaa symbioottisen mikrobiotan tiettyjen osien (ns. ulkopuolisen teorian) tunkeutumisen. Edellä esitetyn perusteella työpajan tarkoituksena on toteuttaa molekyylilääketieteen tutkimus- ja kehitysohjelma seuraavan toimintaolettaman mukaisesti: Mielestämme edellä mainittujen immunologisten ja tulehdussairauksien monimutkaisten estetoimintojen patologinen muutos johtuu solujen välisen viestinnän homeostaattisen toiminnan menettämisestä, mikä laukaisee patologisten vasteiden ketjun, joka johtaa esteen puutteeseen ja taudin kehittymiseen. B) Ohjelman tavoitteena on soveltaa monialaista, järjestelmälähtöistä ja monitasoista kokeellista matriisia työpajan määrittelemien tehtävien (F) ja työvaiheiden (M) mukaisesti. F1. In vitro -solujärjestelmien tutkiminen F1:n päätavoitteena projektin selkärankana on kartoittaa iskulaitteen vasteet erilaisiin stressitekijöihin ja solujen väliseen viestintään ”kuvioihin” yksittäisten solujen tasolla fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa. F1/M1. Soluviljelmien ja rinnakkaisviljelmien kehittäminen M1:n alkupuoliskolla (työryhmien rutiininomaisesti käyttämien soluviljelmien täydentäminen) ihmisen solujärjestelmät on optimoitu, jolloin saadaan aikaan seuraavat (ensisijaiset viljelmät, solulinjat, muuntogeeniset solujärjestelmät): —Erityiset ihmisen soluviljelmät o Poimusolut: epiteelisolut (esim. keratinosyytit); mesenkimaaliset solut (esim. fibroblastit, sileät lihassolut); MIR
