On kulunut 20 vuotta siitä, kun mikään uusi vaikuttava aine ei ole rikastuttanut Alzheimerinvastaisten lääkkeiden valikoimaa, ja tällä hetkellä saatavilla olevat, pääasiassa asetyylikoliiniesteraasin estäjät (AChE) ovat olleet vain oireellisia ja myös väliaikaisia, koska niiden vaikutusmekanismi, jonka tarkoituksena on estää kohde, on tuomittu katoamaan neuronien kanssa, joihin neurodegeneraatio vaikuttaa. Yksikään kliinisesti testattujen vaikuttavien aineiden tavoitteista ei ole osoittanut todellista tehoa taudin pysäyttämisessä. Selityksiä olivat muun muassa vaikeus valita potilaat, joiden tila ei ole liian kehittynyt, jotta he voisivat hyötyä mahdollisesta parantavasta hoidosta, vaikeus saada asiaankuuluvia prekliinisiä eläinmalleja ja taudin monitekijäinen alkuperä, joka edellyttää monitahoista lähestymistapaa. Jälkimmäistä tarkastellaan parhaillaan tarkemmin, ja useimmissa kliinisissä tutkimuksissa yhdistetään nyt arvioidut uudet molekyylit donépézil, joka on eniten käytetty markkinoiduista ACHE-estäjistä. CERMN pyrkii itse monitavoitteiseen lähestymistapaan, mutta pleiotrooppisilla periaatteilla, jotka on erityisesti suunniteltu kohdentamaan useita kohteita ja hyötymään vaikutusten synergiasta, ilman mahdollisten lääkeyhdistelmien yhteisvaikutuksia ja hoidon noudattamista. Tässä yhteydessä päätimme kohdistaa sekä 5-HT4-reseptorin hermoja suojaavaan vaikutukseen että toisaalta ACHE:n, jonka esto vaikuttaa aina merkitykselliseltä, jos siihen liittyy vaikutus, joka myös säilyttää aiotun entsyymin. 5-HT4-reseptorin aktivaatio mahdollistaa asetyylikoliinin (ACh) vapauttamisen lisäksi alfa-erityksen aktivoinnin ja peptidin -amyloidin (-A) APP- prekursorin APP:n ei-amylogeenisen pilkkoutumisen neurotrofisen proteiinin sAPP: lle. ACHE-katalyyttisen alueen estyminen säilyttää vapautuneen ACH:n. Jos tätä vaikutusta täydennetään vuorovaikutuksella entsyymin anionisen perifeerisen kohdan (PAS) kanssa, entsyymiä ei pitäisi enää yhdistää oligomeerien -A: n kanssa, mikä vähentää niiden neurotoksisuutta. Olemme äskettäin onnistuneet yhdistämään nämä eri toiminnot pleiotrooppisten yhdisteiden perheeseen yhteistyössä Montpellier’n funktionaalisen genomin instituutin kanssa, jonka johtaja, donécopride, näyttää mahdollisesti olevan sekä pysyvä oireenmukainen vaikutus että parantava vaikutus Alzheimerin tautiin (AD). Dokopridi on selektiivinen agonisti (Ki = 8,5 nM) ja osittainen (48,3 %) 5-HT4-reseptorista, mikä edistää sAPP:n vapautumista in vitro ja in vivo. Se on myös kilpailukykyinen ACHE-yhdistelmän estäjä (IC50 = 16 nM), selektiivinen butyryylikoliinisteraasille (IC50 = 3530 nM), joka siirtää propidiumjodidin jälkimmäisen perifeerisestä kohdasta (24 %) ja voi siten estää AChE-riippuvaisen amyloidien aggregaation. Nämä dokopridilla ilmaistut ominaisuudet johtivat NMRI-hiirten in vivo -annokseen annoksella 0,3 mg/kg sekä prokognitiivisilla vaikutuksilla, jotka mitattiin New Object Recognition Testissä (NOR), että anti-amnesicsilla, jotka todettiin spontaanissa vuorottelutestissä skopolamiinin aiheuttaman menneisydellisen häiriön kääntämällä. Tämä farmakologinen profiili on johtanut siihen, että haluamme tarkistaa docopridin mahdollisen terapeuttisen arvon kahdessa myyntiluvan eläinmallissa: 5XFAD transgeeninen hiirimalli, jossa viite 5-HT4 agonisti RS67333, viite 5-HT4 agonisti, oli aktiivinen ja malli hiiriä tehty puutteellinen intracerebroventricular (ICV) injektio oligomers -A, jossa donépézil osoitettiin olevan tehokas [...]