TÄSSÄ HANKKEESSA TUTKITAAN MYCIN JA CTCF:N TRANSKRIPTIOTEKIJÖIDEN NORMATIIVISTA JA TOIMINNALLISTA VUOROVAIKUTUSTA NORMAALISSA HEMATOPOYETICA-ERILAISTUMISESSA JA HEMATOLOGISISSA KASVAIMISSA. MYC ON SÄÄNTELEMÄTÖN ONKOGEENINEN TRANSKRIPTIOTEKIJÄ YLI PUOLESSA IHMISEN KASVAIMISTA, JA SE ON YLEISTÄ LYMFOOMASSA, JOSSA SE LIITTYY ETENEMISEEN. MYCIN TÄRKEIMMÄT ONCOGENICAL-MEKANISMIT OVAT PROLIFERATIIVISET ÄRSYKKEET JA ERIYTTÄMISEN ESTÄMINEN. TOISTAISEKSI EI OLE OLEMASSA LÄÄKEAINEITA, JOTKA ON SUUNNATTU SUORAAN MYCIA VASTAAN, MUTTA KLIINISISSÄ TUTKIMUKSISSA ON FARMAKOITA, JOTKA TUKAHDUTTAVAT MYCIN ILMENTYMÄN ESTÄMÄLLÄ KROMATIINIREMODELER BRD4: N. VAIKKA JOISSAKIN MYC LYMFOOMAS SE AKTIVOITUU KROMOSOMITRANSLOKAATIOT, KUTEN KAIKKI BURKITT LYMFOOMAT JA TARPEEKSI DIFFUUSI SUURI B-SOLULYMFOOMAT (DLBCL), MONISSA MUISSA TAPAUKSISSA MYC NÄYTTÄÄ TRANSKRIPTIOLLISESTI AKTIVOITU TUNTEMATTOMAT MEKANISMIT. MYC SÄÄTELEE TRANSKRIPTIOTA DIMEERIN MUODOSSA MAX-PROTEIINILLA. MUUT MAX INTERACTOMA -PROTEIINIT, KUTEN MXD1 JA MNT VASTUSTAVAT MYCIN TOIMINTAA. HUOLIMATTA SEN MERKITYKSESTÄ, MXD-PROTEIINIEN VAIKUTUSTA MYCIN ROOLIIN LINFOMAGENESISISSA EI OLE TUTKITTU. CTCF ON TYYPPISIÄ SINKKISORMIA SISÄLTÄVÄ PROTEIINI, JOKA ALUN PERIN TUNNISTETTIIN MYCIN TRANSKRIPTIONAALISEKSI REPRESSORIKSI. SITTEN ON OSOITETTU, ETTÄ SE ON TÄRKEÄ EPIGENEETTINEN SÄÄDIN, JOKA TOIMII KROMATIININ ERISTYKSENÄ JA TEHOSTAJANA AKTIVAATTORINA/REPRESSORINA. ÄSKETTÄIN ON OSOITETTU, ETTÄ CTCF ON TARPEEN TOIMINTAA SUPER-VAHVISTIN, JOKA KARTAT -515 KB EDESSÄ MYC LOCUS, JA AKTIVOI SEN ILMAISUN. TÄSSÄ HANKKEESSA TUTKIMME ENSIMMÄISTÄ TAVOITETTA, MYCIN JA CTCF:N ILMAISUA, ROOLIA JA SÄÄNTELYYN LIITTYVÄÄ VUOROVAIKUTUSTA HEMATOPOYETICA-ERILAISUUDESSA IHMISEN LEUKEMIASOLUISSA JA IHMISEN HEMATOPOYETIC-LÄHTÖAINEISSA KESKITTYEN ERYTROIDIN ERIYTTÄMISEEN. TOISESSA TAVOITTEESSA TUTKITAAN INTERAKTIOTA CTCF-MYC IHMISALKION KANTASOLUJEN HEMATOPOYETICA-ERILAISTUMISESSA SEKÄ PROTEIINIEN MNT JA MXD1, JOIDEN ROOLIA TÄSSÄ PROSESSISSA EI TUNNETA. KOLMANNESSA TAVOITTEESSA TUTKIMME CTCF-MYC REGULATION PIIRI IHMISEN LYMFOOMA. CTCF-TASOJA VERRATAAN DIANA MYC- JA BCL6-GEENIEN TASOIHIN KORKEAN LUOKAN LYMFOOMIEN KOKOELMASSA, ERITYISESTI DLBCL: SSÄ. PRIMAARISILLA LYMFOOMASOLUILLA TUTKIMME, VOIVATKO CTCF JA MYC OLLA FARMAKOKINEETTISTEN EPIGENEETTISTEN HOITOJEN TERAPEUTTISIA KOHTEITA, KÄYTTÄMÄLLÄ JO KLINIKOILLA TAI KLIINISISSÄ TUTKIMUKSISSA (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) JO KÄYTÖSSÄ OLEVIA PHARMACOSIA JA VERTAAMALLA NIIDEN ANTIPROLIFERATIIVISTA POTENTIAALIA NIIDEN TAVOITTEISIIN (BRD4 JA HDAC) JA MYC-, BCL6- JA CTCF-TASOIHIN. LOPUKSI TUTKIMME UUDEN VUOROVAIKUTUKSEN VAIKUTUSTA MNT JA REL, JOKA ON ÄSKETTÄIN LÖYDETTY LABORATORIOSSAMME. REL (C-REL) ON NFB:N TRANSKRIPTIOKERTOIMEN OSA. KOSKA MNT ON MYCIN ANTAGONISTI JA OSALLISTUU LYMFOOMAGENESIIN, TÄMÄ YHTEISVAIKUTUS VOI OLLA MERKITYKSELLINEN IHMISEN LYMFOOMAN HOIDOSSA. LYHYESTI SANOTTUNA TÄMÄN HANKKEEN TULOKSET MAHDOLLISTAISIVAT SEURAAVAT SEIKAT: I) LISÄTÄ TIETÄMYSTÄMME HEMATOPOYETICA-ERILAISTUMISEN MOLEKYYLIMEKANISMEISTA, JOIDEN TUKKEUTUMINEN ON YLEINEN SYÖVÄN OMINAISUUS; SELVENTÄÄ CTCF: N ROOLIA ASETUKSESSA MYC LYMFOOMA, YKSI YLEISIMMISTÄ ONCOGENES TÄSSÄ KASVAIMESSA; JA III) ETSITÄÄN JA MÄÄRITELLÄÄN UUDELLEEN LEUKEMIAN/LYMFOOMAN SPESIFISET TERAPEUTTISET KOHTEET, JOIHIN LIITTYY EPIGENEETTISTÄ SÄÄTELYN PURKAMISTA.
