Τα μιτοχόνδρια και οι ελεύθερες ρίζες τους διαδραματίζουν εξέχοντα ρόλο στην ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας (Nat. Αιδεσιμότατος Καρδιόλης. 2015, 12, 6-8), ωστόσο, δεν υπάρχει φάρμακο που να μπορεί να προστατεύσει τους ασθενείς μέσω του μιτοχόνδριου. Πολλές επιστημονικές εργασίες δίνουν έμφαση στο ρόλο του μιτοχόνδριου στη διαδικασία του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες στο καρδιαγγειακό σύστημα (PubMed περίπου 1500 δημοσιεύσεις), και τα πιο έγκριτα περιοδικά εξετάζουν επίσης το ρόλο του μιτοχόνδριου στην ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας και της διεύρυνσης (Nat Med). 2016, 22, 175-82,Nature2016, 529, 216-20). Συμμετέχοντες στην πρόταση με 50 δημοσιεύσεις (38 εκ των οποίων. Q1) στον ανωτέρω τομέα, οι περισσότερες από τις οποίες πραγματοποιήθηκαν σε συνεργασία μεταξύ ομάδων. Από την άλλη πλευρά, η σοβαρή αρνητική επίδραση της βλάβης του μιτοχόνδριου σε γνωστή σήψη/σηπτική καταπληξία, όπως μιτοχονδριακά «μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη» (DAPM), τα οποία συμβάλλουν σημαντικά στο θάνατο. Ωστόσο, δεν υπάρχει καλή προστασία από τις παραπάνω διαδικασίες. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι η αναστολή της μετάπτωσης της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (MPT) κυκλοφιλίνης D σε εξολοθρευμένα ζώα προστατεύει σημαντικά από τη θνησιμότητα και αναστέλλει πολλές διεργασίες που σχετίζονται με τη φλεγμονή. Έτσι, η ανάπτυξη μικρών μορίων που αναστέλλουν αυτές τις διαδικασίες μπορεί να είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος προστασίας από σηπτικό σοκ. Έμμεσα, η αναστολή του ενζύμου PARP-1 και η προηγούμενη εργασία μας με μιτοχονδριακή προστασία το δείχνουν αυτό μέσω της τροποποίησης των διαδικασιών μετάδοσης σήματος (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75· Είναι ο Ελεύθερος Ράντιτς. Είναι ο Μπιολ. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, τα μόρια που ενεργοποιούν τη σύντηξη μιτοχόνδριου και τους αναστολείς MPT αναπτύσσονται στο παρόν τρυφερό. Αυτά έχουν προστατευτικό αποτέλεσμα στα προκαταρκτικά μας αποτελέσματα, υποδηλώνοντας ότι οι δεσμεύσεις μας θα ολοκληρωθούν με επιτυχία. Από χημική σύνθεση (συμπεριλαμβανομένων αναλυτικών μεθόδων, μεθόδων δοκιμής δομής), παραγωγή ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών, δοκιμές in vitro, συστήματα μοντέλων κυτταροκαλλιέργειας για την ολοκλήρωση της αλληλουχίας προφίλ mRNA. Στόχος μας είναι να ανιχνεύσουμε τις βιολογικές/μιτοχονδρικές επιδράσεις των νέων μας ενώσεων μέσω της ανάλυσης «διαδρομής» και των δοκιμών σε ζώα. Για τις πιο ισχυρές ενώσεις, τα αποδεικτικά στοιχεία των ζώων χρησιμοποιούνται επίσης για να καταδειχθούν πιθανοί θεραπευτικοί τομείς δράσης. Η διεπιστημονική ομάδα περιελάμβανε οργανικούς χημικούς, αναλυτές, βιοχημικούς — με σημαντική εμπειρία ανάπτυξης φαρμάκων — την ομάδα που ασχολείται με την παραγωγή ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών, την ομάδα που ασχολείται με το γενετικό υπόβαθρο των ασθενειών και ερευνητές από την Καρδιολογική Κλινική με μεγάλη εμπειρία σε δοκιμές σε ζώα. Αυτό το ευρύ επιστημονικό υπόβαθρο διασφαλίζει ότι τα καθήκοντα που αναλαμβάνονται εκτελούνται στο υψηλότερο δυνατό επίπεδο. Από την άλλη πλευρά, εξετάζουμε επίσης τις μεταλλάξεις των στόχων-στόχων μας στις ασθένειες που μελετούμε (φλεγμονώδεις και καρδιαγγειακές παθήσεις) προκειμένου να καταδειχθεί η σημασία των παραπάνω μορίων-στόχων για την ανάπτυξη ασθενειών από την ανθρώπινη πλευρά. Με τη στενή συνεργασία των ανωτέρω ερευνητικών ομάδων στο πλαίσιο αυτού του έργου, θα δημιουργηθεί ένα διεπιστημονικό στρατηγικό εργαστήριο, το οποίο μπορεί να ενταχθεί με επιτυχία στις εθνικές και διεθνείς εφαρμογές των επόμενων ετών και μπορεί να αποτελέσει το καθοριστικό κέντρο της ουγγρικής επιστημονικής ζωής. Ερευνητές από το Ινστιτούτο Χημείας του ΠΤΕ ΤΤΚ, το Ινστιτούτο Βιολογικής και Φαρμακευτικής Χημείας του ΑΚΚ και το Ινστιτούτο Χημείας του Πανεπιστημίου της Παννωνίας επιθυμούν βασικά να βασίσουν την επιτυχή βιοχημεία-ιατρική έρευνα με δύο προσεγγίσεις. Α) Αντιλαμβανόμαστε την υψηλής απόδοσης σύνθεση γνωστών οικογενειών ενώσεων με «αναμειγνύοντας» συμβατικές και σύγχρονες ομοιογενείς μεθόδους αναλυτικής χημείας. Β) Σχεδιάζουμε τη σύνθεση νέων ενώσεων-στόχων με τη βοήθεια συνθετικών διεργασιών υψηλής απόδοσης, μεταβατικού καταλύτη μετάλλου που δεν ήταν διαθέσιμες με τη χρήση των υφιστάμενων μεθόδων. Α1) Μερικές πολυκυκλικές ενώσεις που δεν έχουν ακόμη δοκιμαστεί αλλά είναι ήδη διαθέσιμες (πυρρολο(3,4-β)βενζο(1,5)θειαζεπίνη, πιρολο(3,4-b)κινολίνη, βενζιμιδαζ(2,1-b)πυρρολο(3,4-e)(1,3(θειαζίνη, πιρολο)3,4-b(πυριδίνη, πυρρολο[3“,4”:3,4]πυριδο[1,2-a]κιναζολίνη σκελετόνες) και σύνθεση με νέες ομογενείς αντιδράσεις του παλλαδίου. Α2) πραγματοποιείται περαιτέρω επιλεκτική τροποποίηση των παραγώγων 4-καρβοξαμιδοβενζιδαζόλης και αναπτύσσονται νέες μέθοδοι για την άμεση ανάπτυξη της ομάδας amido. Η εισαγωγή χημικών μεθόδων ροής (π.χ. καταλυτική υδρογόνωση, αντιδράσεις διασυνδέσεως) θα ήταν χρήσιμη για τη σύνθεση αυτής της οικογένειας ενώσεων. Α3) Εφαρμόζουμε την ενσωμάτωση νέων λειτουργικών ομάδων (φθορο, διφθορομεθυλο, τριφθορομεθυλο) στον αρωματικό(ούς) δακτύλιο(ες) μέσω ομοιογενούς καταλύσεως. Α4) Τα υβρίδια ...