Α) Τα πιο συνηθισμένα προβλήματα δημόσιας υγείας σήμερα είναι νευροεκφυλιστικές ασθένειες, φλεγμονώδεις γαστρεντερικές και καρδιαγγειακές παθήσεις, ο υποκείμενος παθομηχανισμός δεν είναι ακριβώς γνωστός. Η θεραπευτική παλέτα είναι ελλιπής, τα διαθέσιμα φάρμακα είναι συχνά κατάλληλα μόνο για την ανακούφιση των συμπτωμάτων των ασθενειών. Η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που διέπουν τις παθολογικές διεργασίες είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη και την ορθή εφαρμογή θεραπευτικών λύσεων. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο το έργο μας εξετάζει τους μηχανισμούς των διεργασιών που περιλαμβάνουν κυτταρική βλάβη σε διάφορες συνθήκες και το ρόλο και τη δυνατότητα διαμόρφωσης του μεταβολισμού της θρυπτοφάνης σε νευροεκφυλιστικές, φλεγμονώδεις και καρδιολογικές διεργασίες. Το έργο μας επικεντρώνεται στο σύστημα kinurenin με μια διεπιστημονική προσέγγιση, ως εκ τούτου η μεταφραστική αξία των αποτελεσμάτων που επιτυγχάνονται, η δυνατότητα εφαρμογής του σε μεταγενέστερη ιατρική μπορεί να είναι εξαιρετική. Β) Ο παθομηχανισμός των νευροεκφυλιστικών διεργασιών μπορεί να διαφέρει από την άποψη των διαφόρων ασθενειών, αλλά ορισμένες πτυχές των παθολογικών διεργασιών αλληλοεπικαλύπτονται. Στόχος των μελετών μας είναι να εντοπίσουμε τους μηχανισμούς των βασικών διεργασιών που μπορούν να αποτελέσουν τη βάση του νευροεκφυλισμού ως γενικό φαινόμενο. Οι λεπτομέρειες των εκφυλιστικών διεργασιών που σχετίζονται με τον παθομηχανισμό των ασθενειών motoneuron σχεδιάζεται να διερευνηθούν με αυθόρμητη, εξαρτώμενη από την ηλικία βλάβη motoneuron, γενετικά τροποποιημένα στελέχη ποντικιών και μοντέλο οξείας βλάβης των ζώων. Θα μελετήσουμε motoneurone και axon εκφύλιση διαφορετικών στελεχών με αναλύσεις πρωτεϊνικής και γονιδιακής έκφρασης που δείχνουν μορφολογικές και κυτταρικές αλλαγές, οι οποίες θα συμπληρωθούν αργότερα από δείγματα ανθρώπινων περιφερικών νεύρων. Σε προκαλούμενα μοντέλα, χαρτογραφούνται οι μηχανισμοί σηματοδότησης των νευρώνων και των μη νευρικών κυττάρων (κυρίως Microglias) και η συμμετοχή νευρομυϊκών συνάψεων. Οι Microglys συμμετέχουν στον έλεγχο της ισορροπίας της νευροεκφύλισης και της νευροαναγέννησης μέσω της διαμόρφωσης φλεγμονωδών διεργασιών, οι οποίες μπορούν να παρακολουθούνται από την απομόνωση των πληθυσμών μικρογλία και τη φυσιολογική επίδραση του κυτοσκελετού τους. Θα χαρακτηρίσουμε την επίδραση ορισμένων φλεγμονωδών και αναστολέων στην αναδιοργάνωση της κυτταροσκελετόνης, τη ρύθμιση των γονιδίων που συνδέονται με φλεγμονή, την ανάλυση των επηρεαζόμενων ενδοκυτταρικών οδών σήματος. Στο κεντρικό νευρικό σύστημα, θέλουμε επίσης να εξετάσουμε τις εκφυλιστικές αλλαγές που προκαλούνται από τους χρόνιους σπασμούς, μια διαδικασία που μπορεί να μοντελοποιηθεί σε ποντίκια. Μετά από μία εφάπαξ χορήγηση μιας ουσίας, εμφανίζονται χρόνιες σπασμοί, με αποτέλεσμα την εκφύλιση του υποκάμπου μήνες αργότερα, με αλλαγές στα επίπεδα έκφρασης ορισμένων υπομονάδων γλουταμινικών υποδοχέων. Πραγματοποιείται μορφολογική και νευροχημική εξέταση του σχηματισμού και της πορείας της νευροεκφύλισης, ιδίως όσον αφορά το γλουταμοτεργικό σύστημα. Οι αλλαγές στην έκφραση του υποδοχέα TRPV1 και της γλυκοζυλοκεραμιδικής συνθάσης, που εμπλέκονται στην επιλεκτική νευροτοξικότητα της καψαϊκίνης, θα διερευνηθούν με τις τελευταίες μοριακές βιολογικές διαδικασίες. Επιπλέον, η συμμετοχή των μεμβρανών λιπιδικών σχεδιών και των συστατικών τους γαγγλιοσιδών θα μελετηθεί στην έκφραση των υποδοχέων που εμπλέκονται στη νευροεκφύλιση και την αισθητοποίηση. Η επαγωγή πρωτεϊνών συνοδών είναι μια σημαντική νέα θεραπευτική επιλογή για τις διαταραχές της πτυσσόμενης πρωτεΐνης που επηρεάζονται από τον παθομηχανισμό νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Στις μελέτες μας, ψάχνουμε για συνοδούς που προκαλούν ενώσεις και εξετάζουμε τα επαγωγικά τους αποτελέσματα. Βελτιστοποιούμε τη δομή τους και στη συνέχεια σχεδιάζουμε τη σύνθεσή τους, τον in vitro έλεγχο και τον έλεγχο στο μοντέλο του αιματοεγκεφαλικού φράγματος, δύο επιλεγμένες ενώσεις θα δοκιμαστούν στο μοντέλο του Αλτσχάιμερ. Θα εξετάσουμε επίσης την επιγενετική πτυχή του μεταγραφικού κανονισμού του Χάντινγκτον. Μελετάται ο ρόλος της μεταμεταφραστικής τροποποίησης των πρωτεϊνών λιθίου και της αναδιοργάνωσης των νουκλεοσωμάτων στη νόσο. Σε διάφορα ζωικά μοντέλα, αναγνωρίζουμε τις τροποποιήσεις της μεθυλίωσης λιθίου, προσδιορίσουμε τις σχετικές περιοχές γονιδιώματος, τις αλλαγές. Ο μεταβολισμός της θρυπτοφάνης παράγει μεγάλο αριθμό ενώσεων, ο ρόλος των οποίων έχει συσχετιστεί με πολλές ασθένειες. Έτσι, η οδός κινουρενίνης είναι η πηγή των μορίων που αποτελούν πιθανό στόχο ανάπτυξης φαρμάκων, μεταξύ των οποίων το επίκεντρο της έρευνάς μας είναι το κινουρενικό οξύ (KYNA) ως γλουταματεργικός διαμορφωτής. Αυτό απαιτεί αφενός την ανάπτυξη αναλογικών ενώσεων και αποτελεσματικών μεθόδων χορήγησης και μια λεπτομερή προκλινική μελέτη αυτών των μεθόδων και, αφετέρου, λεπτομερή γνώση των δυνατοτήτων μεταβολισμού και διαμόρφωσης. 1. Οι έρευνες προπαρασκευαστικής και αναλυτικής χημείας των αναλόγων ΚΥΝΑ που παρήχθησαν προηγουμένως έχου...