Έχουν περάσει 20 χρόνια από τότε που καμία νέα δραστική ουσία δεν έχει εμπλουτίσει το φάσμα των φαρμάκων κατά του Αλτσχάιμερ και εκείνων που διατίθενται επί του παρόντος, κυρίως αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) έχουν μόνο συμπτωματική και προσωρινή, λόγω του μηχανισμού δράσης τους που αποσκοπεί στην αναστολή ενός στόχου, καταδικάστηκε η ίδια να εξαφανιστεί με νευρώνες που έχουν προσβληθεί από νευροεκφυλισμό. Κανένας από τους στόχους για τα δραστικά συστατικά που έχουν δοκιμαστεί κλινικά δεν έχει αποδείξει μέχρι στιγμής την πραγματική αποτελεσματικότητα για την ανάσχεση της νόσου. Οι εξηγήσεις περιελάμβαναν τη δυσκολία επιλογής των ασθενών των οποίων η κατάσταση δεν θα ήταν υπερβολικά προχωρημένη ώστε να μπορέσουν να επωφεληθούν από πιθανή θεραπευτική αγωγή, τη δυσκολία στην ύπαρξη σχετικών προκλινικών ζωικών μοντέλων και την πολυπαραγοντική προέλευση της νόσου που απαιτεί μια προσέγγιση πολλαπλών στόχων. Το τελευταίο εξετάζεται επί του παρόντος πιο προσεκτικά και οι περισσότερες κλινικές δοκιμές συνδυάζουν τώρα, με τα νέα μόρια που αξιολογήθηκαν, το donépézil, το μεγαλύτερο μέρος των αναστολέων ACHE που διατίθενται στην αγορά. Το ίδιο το CERMN ακολουθεί μια προσέγγιση πολλαπλών στόχων, αλλά με αρχές pleiotropic ειδικά σχεδιασμένες για να στοχεύουν σε διάφορους στόχους και να επωφελούνται από τη συνέργεια των αποτελεσμάτων, χωρίς τα μειονεκτήματα των πιθανών αλληλεπιδράσεων συνδυασμού φαρμάκων και την προσήλωση στη θεραπεία. Σε αυτό το πλαίσιο, επιλέξαμε να στοχεύσουμε τόσο τον υποδοχέα 5-HT4 για την άσκηση νευροπροστατευτικού αποτελέσματος όσο και, από την άλλη πλευρά, το ACHE, η αναστολή του οποίου φαίνεται πάντα σημαντική εάν σχετίζεται με μια επίδραση που διατηρεί επίσης το επιδιωκόμενο ένζυμο. Η ενεργοποίηση του 5-HT4 υποδοχέα, στην πραγματικότητα, επιτρέπει, εκτός από την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης το (ACh), για να ενεργοποιήσει το άλφα secrettase και να προωθήσει τη μη-amyloidogenic διάσπαση του πρόδρομου APP του πεπτιδίου — αμυλοειδούς (-Α) στη νευροτροφική πρωτεΐνη sAPP. Η αναστολή της καταλυτικής θέσης ACHE διατηρεί το ελεύθερο ACH. Εάν η επίδραση αυτή συμπληρώνεται από αλληλεπίδραση με την ανιονική περιφερική θέση (PAS) του ενζύμου, το τελευταίο δεν θα πρέπει πλέον να συγκεντρώνεται με ολιγομερή — Μια μείωση της νευροτοξικότητάς τους. Πρόσφατα κατορθώσαμε, σε συνεργασία με το Ινστιτούτο Λειτουργικής Γονιδιωματικής στο Μονπελιέ, να συνδέσουμε αυτές τις διαφορετικές δραστηριότητες στο πλαίσιο μιας οικογένειας pleiotropic ενώσεων, της οποίας ο ηγέτης, η donécopride, φαίνεται να έχει δυνητικά μια διαρκή συμπτωματική επίδραση και μια θεραπευτική επίδραση στη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD). Πράγματι, η τεκοπρίδη είναι επιλεκτικός αγωνιστής (Ki = 8,5 nM) και μερικός (48,3 %) του υποδοχέα 5-HT4, ο οποίος προωθεί in vitro και in vivo την απελευθέρωση του sAPP. Είναι επίσης ένας ανταγωνιστικός αναστολέας μικτού τύπου ACHE (IC50 =16 nM), εκλεκτικός στη βουτυρυλοχολινεστεράση (IC50 = 3530 nM), ο οποίος μετακινεί το ιωδιούχο προπίδιο από την περιφερική θέση του τελευταίου (24 %) και μπορεί συνεπώς να αποτρέψει τη συγκέντρωση αμυλοειδών εξαρτώμενων από AChE. Αυτές οι ιδιότητες που εκφράζονται από το donecoprid είχαν ως αποτέλεσμα in vivo σε ποντίκια NMRI, στη δόση των 0,3 mg/kg, τόσο από τις προγνωστικές επιδράσεις, που μετρώνται στο New Object Recognition Test (NOR), όσο και από την αντι- αμνητική, που διαπιστώθηκε στη δοκιμή αυθόρμητης εναλλαγής από την αντιστροφή των μνητικών διαταραχών που προκαλούνται από τη σκοπολαμίνη. Αυτό το φαρμακολογικό προφίλ μας έχει οδηγήσει στο να θέλουμε να επαληθεύσουμε την πιθανή θεραπευτική αξία του docoprid σε δύο ζωικά μοντέλα της ΑΚ: ένα 5XFAD μοντέλο διαγονιδιακού ποντικιού, στο οποίο ο αγωνιστής αναφοράς 5-HT4 RS67333, ένας αγωνιστής αναφοράς 5-HT4 αγωνιστής, ήταν ενεργός και ένα μοντέλο ποντικιών που ήταν ελαττωματικό με ενδοεγκεφαλοκοιλιακή ένεση ολιγομερών -A, στο οποίο το donépézil αποδείχθηκε αποτελεσματικό [...]
