A) Membránové transportéry jsou základními determinanty ADME, farmakokinetických a toxikologických vlastností léčivých přípravků. Membránová doprava (ADE) a metabolismus (ME) jsou dvě hlavní větve ADME specifičnosti léků. Avšak vzhledem k tomu, že podíl molekul BCS třídy I a BDDCS třídy I u molekul ve vývoji klesá, zatímco podíl molekul BCS třídy II-IV a BDDCS třídy II-VI se zvyšuje (Benet 2011 AAPS J 13:519), význam metabolismu se mírně snižuje, zatímco se zvyšuje přenos membrány, protože eliminace molekul BCS třídy I a BDDCS třídy I bylo prostřednictvím metabolismu dosaženo rozhodujícím způsobem. To však také znamená, že se zvyšuje význam toxicity léčiv a nežádoucích účinků prostřednictvím inhibice transportéru. Obecně se význam membránové přepravy výrazně zvyšuje, jak dokládá zřízení Mezinárodního dopravního konsorcia (ITC) za účelem koordinace testování interakce mezi přepravci léčiv a povolování farmaceutických orgánů. Návrhy ITC ukazují posun – zatímco první lita byl materiál, který primárně přepravuje xenobiotika, nedávno přidané transportéry mají vyváženější profil, tj. několik transportérů (Pld. peptid, nukleosidové transportéry) s významnými fyziologickými funkcemi (Hillgren 2013 CPT 94:52). Toxicita a nežádoucí účinky nejsou jen o homeostáze na fyziologickém substrátu, který je rozložen inhibicí transportérů, ale také o lékových interakcích na transportérech. Účelem tohoto nabídkového řízení je především vyvinout činidla a metody vhodné pro toxikologická použití vyplývající z modulace fyziologických substrátů transportéru. Zároveň se v menší míře vztahuje také na relevantní lékové interakce. To je další krok, který Solvo musí učinit, aby si udržel svou pozici lídra na trhu. Významným technickým aspektem aplikace je zkouška druhové specifičnosti. Studují se vhodné transportéry ortologie potkanů, které se běžně používají v předklinických studiích. Doufáme, že tyto studie mohou částečně vysvětlit rozdílnou toxicitu některých léčivých přípravků u různých druhů. Dalším důležitým technickým aspektem aplikace je specifičnost každého transportéru pro endogenní substráty. Farmakokinetické a toxikokinetické modelování nyní umožňuje vzít v úvahu malé detaily a tyto podrobnosti v literatuře často chybí. Zaměření na orgány zapojené do vylučování, játra a ledviny. Zde jsou kvůli vysoké aktivitě transportéru chřipky léky obohaceny, což může vést k toxicitě jater a ledvin, částečně prostřednictvím inhibice transportérů. B)1. Úprava a validace testovacího systému na základě kokultury Primer Hepatocytů pro endobiotický transport Disturbance transportérů v játrech způsobuje snížení sekrece žluči, cholestázy, což vede k dlouhodobému poškození jater. Jednou z nejčastějších příčin hepatotoxicity jako vedlejšího účinku léčiva je cholestáza v důsledku poruchy transportérů, která vyžadovala zrušení registrace pro řadu léčivých přípravků (Trauner et al., 2008). Nejběžněji používané zvířecí modely v předklinických studiích nejsou dostatečně citlivé na to, aby předpověděly hepatotoxicitu v důsledku poškození transportérů, o čemž svědčí velký počet molekul, které procházejí vývojem v pozdních klinických fázích v důsledku neočekávané toxicity z dalšího vývoje (Morgan et al, 2010). Jedním z cílů naší nabídky je vyvinout komplexní, primární játra in vitro modely, nebo přijímat a validovat stávající systémy (HepatoPac, Hepatocyte-Kuppfer buněčná kokultura), které jsou vhodné pro toxikologické testování. Tyto holistické systémy by měly být vyvinuty tak, aby všechny transportéry a enzymy specifické pro jejich funkci byly řádně vyjádřeny, a tudíž modelovány podle systému podobného fyziologickým podmínkám. Vzhledem k tomu, že významná část toxických účinků se nevyskytuje okamžitě, je důležité, aby model byl funkční po přiměřenou dobu a aby byl udržován po celou dobu zkoušky a aby buněčné funkce byly téměř totožné. V mnoha publikacích bylo popsáno, že vývoj a progrese poškození jater je vícestupňový proces, obvykle začíná s chemickým účinkem, následovaný biologickou odpovědí parenchima a non-paraenchima buněk. Kontrolní mediátory emitované Kupfferovými buňkami mají významný vliv na aktivitu hepatocytů, včetně exprese a aktivity transportních proteinů. (Tanaka et al. 2006). Citlivost jednotlivých lidí na toxicitu léků se liší. Jedním z nejdůležitějších mechanistických vysvětlení idiosynkratické toxicity v těle je často latentní infekce,
