Mitochondrie a jejich volné radikály hrají významnou roli ve vývoji srdečního selhání (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6–8), neexistuje však žádný lék, který by mohl chránit pacienty prostřednictvím mitochondria. Mnoho vědecké práce zdůrazňuje roli mitochondria v procesu buněčné smrti způsobené oxidačním stresem v kardiovaskulárním systému (PubMed cca 1500 publikací), a nejprestižnější časopisy také zvažují roli mitochondria ve vývoji srdečního selhání a rozšíření (Nat Med). 2016, 22, 175–82; Příroda2016, 529, 216–20). Účastníci návrhu s 50 publikacemi (z toho 38. Otázka 1) ve výše uvedené oblasti, z nichž většina byla realizována ve spolupráci mezi skupinami. Na druhé straně závažný negativní účinek poškození mitochondriem při známém sepsi/septickém šoku, jako je mitochondriální „poškození spojené molekulární vzorce“ (DAPM), které významně přispívají k smrti. Proti výše uvedeným procesům však neexistuje žádná dobrá ochrana. Předběžné výsledky ukazují, že inhibice mitochondriálního přechodu propustnosti (MPT) cyklofilinu D u vyhlazených zvířat významně chrání před úmrtností a inhibuje mnoho zánětlivých procesů. Proto vývoj malých molekul, které inhibují tyto procesy, může být účinným způsobem ochrany proti septickému šoku. Nepřímo inhibice enzymu PARP-1 a naše předchozí práce s mitochondriální ochranou to ukazují modifikací procesů přenosu signálu (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Je to Volný radik. Je to Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, molekuly, které aktivují mitochondriovou fúzi a inhibitory MPT, jsou vyvíjeny v této nabídce. Ty mají ochranný účinek na naše předběžné výsledky, což naznačuje, že naše závazky budou úspěšně dokončeny. Od chemické syntézy (včetně analytických, strukturních zkušebních metod), produkce rekombinantních proteinů, zkoušek in vitro, systémů modelování buněčné kultury až po dokončení sekvenování profilu mRNA. Naším cílem je detekovat biologické/mitochondriální účinky našich nových sloučenin prostřednictvím analýzy „Pathway“ a testování na zvířatech. U nejmocnějších sloučenin se důkazy na zvířatech používají také k prokázání potenciálních terapeutických oblastí působení. Mezioborový tým zahrnoval organické chemiky, analytiky, biochemie – s významnými zkušenostmi s vývojem léčiv – tým zabývající se výrobou rekombinantních proteinů, tým zabývající se genetickým zázemím nemocí a výzkumníci z kardiologické kliniky se skvělými zkušenostmi z testování na zvířatech. Tyto rozsáhlé vědecké poznatky zajišťují, že prováděné úkoly jsou prováděny na nejvyšší možné úrovni. Na druhé straně zkoumáme mutace našich cílových cílů u nemocí, které studujeme (zánětlivé a kardiovaskulární choroby), abychom prokázali význam výše uvedených cílových molekul při vývoji onemocnění z lidské strany. V úzké spolupráci výše uvedených výzkumných skupin v rámci tohoto projektu bude vytvořen multidisciplinární strategický workshop, který může být úspěšně začleněn do národních a mezinárodních aplikací následujících let a může se stát rozhodujícím centrem maďarského vědeckého života. Výzkumníci z Ústavu chemie PTE TTK, Ústav organické a farmaceutické chemie ÁOK a Ústav chemie Univerzity v Pannonia v podstatě chtějí založit úspěšný biochemie-lékařský výzkum se dvěma přístupy. A) Uvědomujeme si vysoce účinnou syntézu známých rodin sloučenin „mícháním“ konvenčních a moderních homogenních metod analytické chemie. B) Plánujeme syntézu nových cílových sloučenin pomocí vysoce účinných, transformovaných metalem katalyzovaných syntetických procesů, které byly nedostupné pomocí stávajících metod. A1) Některé polycyklické sloučeniny dosud nezkoušené, ale již dostupné (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazepin, pirrolo(3,4-b) chinolin, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(pyridin, pyrrolo[3’,4’:3,4]pyrido[1,2-a] chinazolinové kostry) a syntéza pomocí nových palladia katalyzovaných homogenních reakcí. A2) Provádí se další selektivní modifikace derivátů 4-karboxamidobenzidazolu a jsou vyvíjeny nové metody pro přímý vývoj skupiny amido. Zavedení toku chemických metod (např. katalytická hydrogenace, křížové reakce) by bylo užitečné při syntéze této skupiny sloučenin. A3) Provádíme integraci nových funkčních skupin (fluor, difluormethyl, trifluormethyl) do aromatických kruhů pomocí homogenní katalýzy. A4) Hybridy (konjugáty) sloučenin se známým účinkem (např. mexiletin) tvořené nitroxidy se vyrábějí výše uvedenými způsoby přepínání. A5) Sraženiny při katalyzovaných reakcích palladia