Uplynulo 20 let od doby, kdy žádná nová účinná látka neobohatila škálu léků proti Alzheimerově chorobě a ty, které jsou v současné době k dispozici, zejména inhibitory acetylcholinesterázy (AChE) byly pouze symptomatické a dočasné, protože jejich mechanismus účinku, jehož cílem je inhibovat cíl, sám odsoudil k vymizení neuronů postižených neurodegenerací. Žádný z cílů pro účinné látky, které byly klinicky testovány, dosud neprokázal skutečnou účinnost k zastavení onemocnění. Vysvětlení zahrnovala obtížnost výběru pacientů, jejichž stav by nebyl příliš rozvinutý, aby jim umožnil využít možnou léčebnou léčbu, obtíže s příslušnými preklinickými modely zvířat a multifaktoriální původ onemocnění vyžadující vícecílový přístup. Ta je v současné době zvážena těsněji a většina klinických studií nyní kombinuje s hodnocenými novými molekulami donépézil, nejčastěji používané inhibitory ACHE uváděné na trh. CERMN sama sleduje vícecílový přístup, ale s pleiotropními principy speciálně navrženými tak, aby se zaměřily na několik cílů a těžily ze synergií účinků, bez nevýhod možných interakcí kombinací léčiv a dodržování léčby. V této souvislosti jsme se rozhodli zaměřit jak 5-HT4 receptor na neuroprotektivní účinek, tak na druhou stranu ACHE, jehož inhibice se zdá být vždy relevantní, pokud je spojena s účinkem, který také zachovává zamýšlený enzym. Aktivace 5-HT4 receptoru ve skutečnosti umožňuje kromě uvolňování acetylcholinu (ACh) aktivovat alfa sekretázu a podporovat non-amyloidogenní štěpení prekurzoru APP peptidu -amyloidu (-A) do neurotrofického proteinu sAPP. Inhibice katalytického místa ACHE zachovává uvolněnou ACH. Pokud je tento účinek doplněn interakcí s aniontovým periferním místem (PAS) enzymu, tento enzym by již neměl agregovat s oligomery -A snižující jejich neurotoxicitu. Nedávno jsme se ve spolupráci s Institutem funkční genomiky v Montpellier podařilo spojit tyto různé činnosti do rodiny pleiotropních sloučenin, jejichž vůdce, donécopride, se zdá být schopen mít jak trvalý symptomatický účinek, tak léčebný účinek na Alzheimerovu chorobu (AD). Donecopride je selektivní agonista (Ki = 8,5 nM) a částečný (48,3 %) receptoru 5-HT4, který podporuje uvolňování sAPP in vitro a in vivo. Je to také konkurenční inhibitor ACHE smíšeného typu (IC50 = 16 nM), selektivní na butyrylcholinesterázu (IC50 = 3530 nM), který přesouvá propidium jodid z periferního místa posledně uvedeného (24 %), a může proto zabránit agregaci amyloidů závislé na AChE. Tyto vlastnosti vyjádřené donecopridem vedly k in vivo myším NMRI v dávce 0,3 mg/kg, a to jak prokognitivním účinkům, měřeným v nové zkoušce rozpoznávání objektů (NOR), tak antiamnézii, která byla zjištěna při spontánní alternační zkoušce zvratem mnesických poruch vyvolaných scopolaminem. Tento farmakologický profil nás vedl k tomu, že chceme ověřit možnou terapeutickou hodnotu donecopridu ve dvou zvířecích modelech registrace: 5XFAD transgenní myš model, ve kterém referenční 5-HT4 agonista RS67333, referenční 5-HT4 agonista, byl aktivní a model myší nedostačující intracerebroventrikulární (ICV) injekce oligomerů -A, ve kterém donépézil bylo prokázáno, že je účinná [...]
