TENTO PROJEKT ZKOUMÁ REGULAČNÍ A FUNKČNÍ INTERAKCI TRANSKRIPČNÍCH FAKTORŮ MYC A CTCF PŘI NORMÁLNÍ DIFERENCIACI HEMATOPOYETICA A V HEMATOLOGICKÝCH NOVOTVARECH. MYC JE DEREGULOVANÝ ONKOGENNÍ TRANSKRIPČNÍ FAKTOR U VÍCE NEŽ POLOVINY LIDSKÝCH NÁDORŮ A JE ROZŠÍŘENÝ U LYMFOMŮ, KDE JE SPOJOVÁN S PROGRESÍ. NEJDŮLEŽITĚJŠÍ ONCOGENICAL MECHANISMY MYC JSOU PROLIFERATIVNÍ STIMUL A BLOKOVÁNÍ DIFERENCIACE. ZATÍM NEEXISTUJE ŽÁDNÝ LÉKOPIS PŘÍMO NAMÍŘENÝ PROTI MYC, ALE V KLINICKÝCH STUDIÍCH JSOU FARMAKOS, KTERÉ POTLAČUJÍ EXPRESI MYC INHIBOVÁNÍM CHROMATIN REMODELÉRU BRD4. AČKOLI JE U NĚKTERÝCH LYMFOMŮ MYC AKTIVOVÁN CHROMOZOMÁLNÍMI TRANSLOKACEMI, JAKO JSOU VŠECHNY BURKITTOVY LYMFOMY A DOSTATEČNĚ DIFÚZNÍ VELKÉ B-BUNĚČNÉ LYMFOMY (DLBCL), V MNOHA JINÝCH PŘÍPADECH SE MYC ZDÁ BÝT TRANSKRIPČNĚ AKTIVOVÁN NEZNÁMÝMI MECHANISMY. MYC REGULUJE TRANSKRIPCI VE FORMĚ DIMERU S MAX PROTEINEM. DALŠÍ PROTEINY MAX INTERACTOMA JAKO MXD1 A MNT ANTAGONIZUJÍ AKTIVITU MYC. NAVZDORY JEHO VÝZNAMU NEBYL ZKOUMÁN VLIV PROTEINŮ MXD NA ROLI MYC V LINFOMAGENESIS. CTCF JE PROTEIN TYPU ZINKOVÝCH PRSTŮ PŮVODNĚ IDENTIFIKOVANÝ JAKO TRANSKRIPČNÍ REPRESOR MYC. POTÉ SE UKAZUJE, ŽE SE JEDNÁ O DŮLEŽITÝ EPIGENETICKÝ REGULÁTOR, KTERÝ PŮSOBÍ JAKO IZOLÁTOR CHROMATINU A JAKO AKTIVÁTOR/REPRESOR ZESILOVAČE. NEDÁVNO BYLO PROKÁZÁNO, ŽE CTCF JE VYŽADOVÁN PRO AKTIVITU SUPER-ENHANCER, KTERÝ MAPUJE -515 KB PŘED MYC LOKUS, A AKTIVUJE JEHO VÝRAZ. V TOMTO PROJEKTU BUDEME ZKOUMAT PRVNÍ CÍL, VYJÁDŘENÍ, ROLI A REGULAČNÍ INTERAKCE MYC A CTCF V DIFERENCIACI LIDSKÝCH LEUKEMICKÝCH BUNĚK A LIDSKÝCH PREKURZORŮ HEMATOPOYETICA SE ZAMĚŘENÍM NA DIFERENCIACI ERYTROIDŮ. VE DRUHÉM CÍLI SE BUDEME ZABÝVAT INTERAKCÍ CTCF-MYC V DIFERENCIACI LIDSKÝCH EMBRYONÁLNÍCH KMENOVÝCH BUNĚK HEMATOPOYETICA, STEJNĚ JAKO PROTEINY MNT A MXD1, JEJICHŽ ROLE V TOMTO PROCESU NENÍ ZNÁMA. VE TŘETÍM CÍLI BUDEME ZKOUMAT OKRUH REGULACE CTCF-MYC V LIDSKÉM LYMFOMU. HLADINY CTCF BUDOU POROVNÁNY S HLADINAMI VAŠICH GENŮ DIANA MYC A BCL6 VE SBÍRCE VYSOCE KVALITNÍCH LYMFOMŮ, ZEJMÉNA V DLBCL. S PRIMÁRNÍMI LYMFOMOVÝMI BUŇKAMI BUDEME ZKOUMAT, ZDA CTCF A MYC MOHOU BÝT TERAPEUTICKÝMI CÍLI EPIGENETIKY ZALOŽENÉ NA FARMAKOTERAPII, A TO ZA POUŽITÍ PŘÍPRAVKU PHARMACOS, KTERÝ SE JIŽ POUŽÍVÁ NA KLINIKÁCH NEBO KLINICKÝCH STUDIÍCH (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE), A POROVNÁME JEJICH ANTIPROLIFERATIVNÍ POTENCIÁL S JEJICH ÚČINKY NA JEJICH CÍLE (BRD4 A HDAC) A MYC, BCL6 A CTCF. NAKONEC PROZKOUMÁME DOPAD NOVÉ INTERAKCE MEZI MNT A REL, NEDÁVNO OBJEVENÉ V NAŠÍ LABORATOŘI. REL (C-REL) JE SOUČÁSTÍ TRANSKRIPČNÍHO FAKTORU NFB. VZHLEDEM K TOMU, ŽE MNT JE ANTAGONISTOU MYC A PODÍLÍ SE NA LYMFOMAGENEZI, MŮŽE BÝT TATO INTERAKCE RELEVANTNÍ U LIDSKÉHO LYMFOMU. STRUČNĚ ŘEČENO, VÝSLEDKY TOHOTO PROJEKTU BY UMOŽNILY: I) ZVÝŠIT NAŠE ZNALOSTI O MOLEKULÁRNÍCH MECHANISMECH DIFERENCIACE HEMATOPOYETICA, JEJÍŽ BLOKÁDA JE UNIVERZÁLNÍ VLASTNOSTÍ RAKOVINY; VYJASNIT ÚLOHU CTCF V REGULACI MYC U LYMFOMU, JEDNOHO Z NEJROZŠÍŘENĚJŠÍCH ONKOGENŮ V TOMTO NÁDORU; A III) HLEDAT A NOVĚ DEFINOVAT SPECIFICKÉ TERAPEUTICKÉ CÍLE PRO LEUKÉMIE/LYMFOM, POKUD JDE O EPIGENETICKOU DEREGULACI.
