A) Stipendijas pieteikuma tehniskā satura kopsavilkums Stratēģiskā semināra (sadarbībā ar SE izciliem pētniekiem) mērķis ir izpētīt, kā peptiderģiskā regulēšana un signalizācija ir iesaistīta homeostāzes uzturēšanā un augstfrekvences sistēmisko slimību attīstībā, ko izveidojušas PTE un DE “izcilības” darba grupas. Lai to panāktu, darbnīca plāno izveidot pilnīgi oriģinālu pieeju, kas pārbauda endogēno peptīdu lomu slimību patoloģijā, diagnostikā, profilaksē un personalizētā terapijā gar matricai līdzīgu procesu sarežģītību, kas nosaka fizioloģiskās un patoloģiskās funkcijas (komunikācija, aizsardzība, uzkopšana, reģenerācija). Galvenais iemesls, kāpēc iepriekšējās neiropeptīdu zāļu izstrādes stratēģijas bija neveiksmīgas, bija milzīgs translatīvs trūkums (“starpība”) starp eksperimentālajām paradigmām un klīniskajām situācijām, jo īpaši peptīdi un to receptori izolēti tikai atsevišķās sistēmās, kā arī sistēmiskas, sarežģītas pieejas trūkums. Šīs programmas mērķis ir integrēt sistēmu analīzi, kas var palīdzēt novērst ievērojamu skaitu iepriekšējo problēmu. Izmantojot iepazīstināmo daudznozaru platformu, projekts sniedz būtisku ieguldījumu pētniecības un izstrādes spēju stiprināšanā un Ungārijas zināšanu bāzu D spēju veidošanā un augstas kvalitātes pētījumu rezultātu radīšanā starptautiskā līmenī. Ievads Pamatnosacījums homeostatiskajam organisma līdzsvaram ir organisma veidojošo orgānu fizioloģiskā darbība (funkcija). Vispārējās un orgānu funkcijas būtībā nosaka četru nepārtrauktu, daudzvirzienu, sarežģītu procesu sekvenču tīkla darbība: — Saziņa: Neironu un ne-neironu šūnu elementu starpšūnu saziņa ar tiešu, humorālu (mediatoru) un īpašu (veskulu) savienojamību — aizsardzība: Sistēmiska aizsargreakcija uz ārējiem un iekšējiem un bīstamības signāliem, ko nodrošina rezidentu un ieplūstošo imūnšūnu un nervu elementu mijiedarbība — uzturs: Kvalitatīvie un kvantitatīvie apstākļi (neatkarīgi no tā, vai tie ir vai nav sadalīti pēc audu un šūnu līmeņa) orgāna apmierinošai barības vielu piegādei — Reģenerācija: Bazālā un inducēta šūnu aizvietošana un audu reģenerācija, lai nodrošinātu orgāna darbību Ja kāds no iepriekš minētajiem procesiem ir bojāts, tas noved pie homeostāzes apgāšanās un tādējādi konkrētas slimības attīstības. Ķermeņa sarežģītības dēļ patoloģiskās atbildes vairumā gadījumu neaprobežojas tikai ar vienu orgānu, bet izraisa sistēmisku slimību attīstību. Tie ietver hroniskus, vairāku orgānu sistēmas traucējumus (un smagas to komplikācijas), kas ietekmē dzīves kvalitāti lielām populācijām ar iekaisumu, patoloģisku imunitāti un sāpēm, piemēram, vairāku locītavu iekaisumu (reimatoīdo artrītu), psoriāzi, sistēmisku sarkano vilkēdi, sklerodermiju un fibromialģiju. Lai gan ir pieliktas ievērojamas pūles, lai noteiktu patoloģiskas patoloģijas, bet joprojām ir tikai daļēji rezultāti, var skaidri apgalvot, ka šo slimību ārstēšana nav atrisināta un tāpēc ir būtiska sociāla un ekonomiska problēma. Peptiderģisko signālu nozīme — Problēmu novērtējums Pēdējo gadu vadošajos starptautiskajos žurnālos publicētie kopsavilkumi uzsver faktu, ka biomedicīnas pētījumiem pašlaik ir “peptīdu desmitgade”, jo šie mediatori veic tonizējošu un daudzveidīgu daudzu orgānu sistēmu darbības regulējumu un, pamatojoties uz to, ietekmējot šos mehānismus sistēmiskās slimībās, var nodrošināt kopīgas terapeitiskās iespējas. Neiropeptīdi ir viens no visbiežāk sastopamajiem humorālajiem ķermeņa elementiem. Semināra dalībnieku iepriekšējie rezultāti sniedza pierādījumus, ka dažiem peptīdiem (piemēram, hipofīzes adenilātciklāzes aktivācijas peptīds (PACAP), somatostatīns, tahihinīni, endotelīns-1) ir noteicošā loma starpšūnu komunikācijā un iekaisuma un imūnprocesos. Mums ir arī dati par dažu peptīdu spēju kontrolēt asinsvadu reaģētspēju un šūnu augšanas diferenciāciju. Tika arī konstatēts, ka dažu neiropeptīdu līmenis šajās sistēmiskajās slimībās būtiski mainās. Tajā pašā laikā peptiderģiskās sistēmas pētījumā šodien ir izteikta paradigmas maiņa: lielākā daļa “neiro” peptīdu klasiskā nozīmē nesen tika ražoti daudzos ne-neuronisko šūnu tipos. Šis nozīmīgais atklājums rada daudzus jautājumus, dilemmas un problēmas. Nav zināms, cik lielā mērā un kādā veidā neironu un ne-neuroniskas izcelsmes peptīdi ir iesaistīti noteikta orgāna homeostatisko funkciju regulēšanā, vai kāda ir šūnu specifiskā funkcija (līdzīga vai atšķirīga). Tādējādi nav skaidrs, kāda ir peptīdu sistēmiskā nozīme.