Vitāli svarīgi mikroelementi (piemēram, Zn,Cu) ir būtiska loma fizioloģiskajos procesos, bet to homeostāzes traucējumi ir daudzu mūsdienu tautas slimību (piemēram, Alcheimera slimības) cēlonis/sekas. Izpratne par vitāli svarīgiem metāla joniem un to regulēšanu var palīdzēt ne tikai izstrādāt efektīvākas helātu veidošanas metodes, bet arī ietekmēt noteiktus procesus transkripcijas līmenī. Platīnu saturoši savienojumi, kas tiek izmantoti vēža ārstēšanai kopš 1980. gadiem, ir efektīvs antidots daudziem vēža veidiem. Tomēr nopietnas blakusparādības, kas bieži pavada to lietošanu un rezistences fenomenu, prasa dziļāku izpratni par cēloņiem, kas noveda pie to attīstības un jaunu savienojumu attīstības. Pēdējo divu desmitgažu laikā ir aprakstīta vairāku pārejošu metālu (Pt,Ru,Cu) un p-lauka elementu (Ga,As) pretvēža iedarbība, bet to lietošanu kā zāles (izņemot As) kavē vairāki faktori. Tāpēc izpratne par to darbības veidu un biotransformācijas procesiem ir būtiska turpmākai zāļu attīstībai. Toksisku metālu jonu (piemēram, Cd, Hg) bioakumulācija rada būtisku risku veselībai un videi, un liela problēma ir vienkārša, bet selektīva mazu daudzumu noteikšana bioloģiskos un vides paraugos. Mūsu konkursa mērķis ir izpētīt jaunas iespējas i) farmaceitisko kandidātmetālu kompleksu un kompleksu izstrādē, biospeciācijas izpētē un piegādē (ii) ar metāla jonu homoostāzes traucējumiem saistīto slimību ārstēšanā un iii) selektīvā metāla jonu noteikšanā bioloģiskajos/vides paraugos, tuvojoties iepriekš minētajām trim šķietami atšķirīgām metāla jonu/metāla savienojumu grupām. No vienas puses, pētniecības projekta novitāte ir sarežģītā pieeja narkotiku kandidāta mazo molekulu mijiedarbībai ar bioloģiskajām sistēmām. Sīka strukturālo/termodinamisko/kinētisko parametru un bioloģiskās aktivitātes analīze palīdz izprast darbības mehānismu, farmakokinētiskās īpašības, blakusparādību attīstību, kā arī efektīvāku racionālu zāļu attīstību. No otras puses, izmantojamie inovatīvie risinājumi (piemēram, mērķtiecīga un savlaicīga farmakokonu piegāde, ar Alcheimera plāksnītēm saistītu metāla jonu remobilizācija, daudzregulētu mākslīgo nukleāzes enzīmu izstrāde) varētu atklāt jaunas iespējas ar zālēm marķētiem savienojumiem; izstrādājot metāla kompleksus un kompleksus. Šā uzaicinājuma ietvaros dalībnieki plāno izstrādāt starpdisciplināru darbsemināru, izmantojot koordinētus pasākumus, ko veic grupas ar dažādiem zināšanu profiliem, bet kas darbojas cieši saistītās jomās pieteikuma jomā. Mērķis ir apzināt un stiprināt sinerģijas, kas izriet no darba starpdisciplinārā rakstura. Priekšlikuma divi galvenie temati un apakštēmas ir šādas: A. Metāla jonu saturošu medicīnisko savienojumu izstrāde. Tādu metāla kompleksu izstrāde un testēšana, kuriem varētu būt pretvēža iedarbība 2. Kompleksu regulēšanas katalītisko savienojumu attīstība, kam varētu būt terapeitiska iedarbība 3. Labāk piegādāt ar zālēm iezīmētas molekulas B. Pētījumi par metāla jonu homeostāzi un tās apgāšanos 1. Jauni veidi, kā ārstēt Alcheimera slimību 2. Metāla jonu homoostāzes transportēšanas procesi un metāla jonu noteikšana Sīkāku pētījumu virzienu ekstremitāti var norādīt zemāk: A. metāla jonu A/1 saturošu zāļu savienojumu izstrāde. Metāla kompleksu ar pretvēža iedarbību izstrāde un testēšana Vispārīgāks un sarežģītāks farmakokonu raksturojums, to ķīmiskās īpašības un mijiedarbība ar attiecīgajiem endogēnajiem ligandiem, transportu un šūnu olbaltumvielām, DNS, šķiet būtiska efektīvākai zāļu izstrādei. Sakarības atklāšana starp termodinamiskajiem/kinētiskajiem parametriem un bioloģisko aktivitāti, ko mēs vēlamies definēt, palīdz izprast darbības mehānismu, farmakokinētiskās īpašības un blakusparādību attīstību, kā arī efektīvāku racionalizētu zāļu izstrādi. Lai analizētu intracelulāro uzkrāšanos un farmakokinētikas lokalizāciju, ir plānots sintezēt fluorescējošos metālu savienojumus (skatīt turpmāk). (B/2) Mēs cenšamies samazināt blakusparādības un palielināt selektivitāti, palielinot mērķa ievadīšanas efektivitāti, izmantojot dažādas “priekšzāles” stratēģijas (skatīt turpmāk). A/3). Bioloģiskā ietekme ir plānota gan uz cilvēka vēzi, gan uz normālām šūnu līnijām. Testējamie savienojumi ietver (organisko metālu) pārejas metālu jonu savienojumus (piemēram, Ru, Pt, Rh) un dažus (Ga,As) p lauka elementus. Starp potenciālajiem ligandiem mēs prioritāti piešķiram molekulām ar pretvēža iedarbību (tiosemikarbazoni, hinolinoli, dabiskas izcelsmes savienojumi). A/2 Iespējamā ārstniecisko katalītisko savienojumu izstrāde, kas darbojas pēc kompleksa regulējuma principa
