A) Šodien visbiežāk sastopamās sabiedrības veselības problēmas ir neirodeģeneratīvas slimības, iekaisuma kuņģa-zarnu trakta un sirds un asinsvadu slimības, pamatā esošais patomehānisms nav precīzi zināms. Terapeitiskā palete ir nepilnīga, pieejamās zāles bieži vien ir piemērotas tikai slimību simptomu mazināšanai. Lai izstrādātu un pareizi piemērotu terapeitiskos risinājumus, būtiska ir labāka izpratne par mehānismiem, kas ir patoloģisko procesu pamatā. Tāpēc mūsu projekts pēta procesu mehānismus, kas ietver šūnu bojājumus dažādos apstākļos, un triptofāna metabolisma lomu un modulācijas potenciālu neirodeģeneratīvos, iekaisuma un kardioloģiskos procesos. Mūsu projekts koncentrējas uz kinurenīna sistēmu ar daudznozaru pieeju, tāpēc iegūto rezultātu tulkojuma vērtība, iespēja to pielietot vēlākā medicīnā var būt izcila. B) neirodeģeneratīvo procesu patomehānisms var atšķirties atkarībā no dažādām slimībām, bet daži patoloģisko procesu aspekti pārklājas. Mūsu pētījumu mērķis ir noteikt pamatprocesu mehānismus, kas var būt pamats neirodeģenerācijai kā vispārējai parādībai. Deģeneratīvo procesu detaļas, kas saistītas ar motoneurona slimību patomehānismu, plānots izpētīt spontāni, no vecuma atkarīgi motoneurona bojājumi, ģenētiski modificēti peļu celmi un akūta bojājuma dzīvnieku modelis. Mēs pētīsim dažādu celmu motoneuronu un aksonu deģenerāciju ar proteīnu un gēnu ekspresijas analīzēm, kas norāda uz morfoloģiskām un šūnu izmaiņām, kuras vēlāk papildinās cilvēka perifēro nervu paraugi. Inducētos modeļos kartēti neironu un neneirālo šūnu (galvenokārt mikrogliju) signalizācijas mehānismi un neiromuskulāro sinapšu iesaistīšanās. Microglys ir iesaistīts neirodeģenerācijas un neiroreģenerācijas līdzsvara kontrolē, modulējot iekaisuma procesus, kurus var uzraudzīt, izolējot mikrogliju populācijas un to citoskeletona fizioloģisko ietekmi. Mēs raksturosim noteiktu iekaisuma un inhibitoru ietekmi uz citoskeletona reorganizāciju, iekaisumu saistīto gēnu regulēšanu, analizēsim skartos intracelulāros signālu ceļus. Centrālajā nervu sistēmā mēs arī vēlamies pārbaudīt deģeneratīvās izmaiņas, ko izraisa hroniski krampji, process, ko var modelēt pelēm. Pēc vienas vielas ievadīšanas rodas hroniski krampji, kā rezultātā pēc mēnešiem rodas hipokampu deģenerācija, mainot noteiktu glutamāta receptoru apakšvienību ekspresijas līmeni. Tiek veikta neirodeģenerācijas veidošanās un gaitas morfoloģiskā un neiroķīmiskā pārbaude, jo īpaši attiecībā uz glutamatergisko sistēmu. TRPV1 receptoru un glikozilkeramīda sintāzes ekspresijas izmaiņas, kas ir iesaistītas kapsaicīna selektīvā neirotoksicitāte, tiks pētītas, izmantojot jaunākās molekulārās bioloģiskās procedūras. Turklāt membrānas lipīdu plostu un to gangliozīdu komponentu iesaistīšana tiks pētīta neirodeģenerācijā un nociceptijā iesaistīto receptoru ekspresijā. Chaperon proteīnu indukcija ir svarīgs jauns terapeitisks risinājums olbaltumvielu salocīšanas traucējumiem, ko ietekmē neirodeģeneratīvo slimību patomehānisms. Mūsu pētījumos, mēs meklējam chaperone inducē savienojumus un pārbaudīt to inducējošās sekas. Mēs optimizējam to struktūru un pēc tam plānojam to sintēzi, in vitro skrīningu un testēšanu asins-smadzeņu barjeras modelī, divi izvēlēti savienojumi tiks pārbaudīti Alcheimera modelī. Mēs arī pārbaudīsim Huntington stenogrammas regulējuma epiģenētisko aspektu. Tiek pētīta histone proteīnu posttranslācijas modifikācijas un nukleosomu reorganizācija slimības laikā. Dažādos dzīvnieku modeļos mēs identificējam histone metilācijas modifikācijas, nosakām attiecīgos genoma reģionus, izmaiņas. Triptofāna metabolisms rada lielu skaitu savienojumu, kuru loma ir saistīta ar daudzām slimībām. Tādējādi kinurenīna ceļš ir molekulu avots, kas ir potenciāls zāļu attīstības mērķis, starp kuriem mūsu pētījumu uzmanības lokā ir kvinurēnskābe (KYNA) kā glutamatergisks modulators. Tas prasa, no vienas puses, analogo savienojumu izstrādi un efektīvas lietošanas metodes un detalizētu šo metožu preklīnisko izpēti, un, no otras puses, detalizētas zināšanas par metabolismu un modulācijas iespējām. 1. Iepriekš ražoto KYNA analogu preparatīvie un analītiskie ķīmijas pētījumi ir izrādījušies neiroprotektīvi un imūnmodulatīvi, bet šos savienojumus var uzskatīt par priekšzālēm. Jaunāku analogu sintēzē mēs plānojam iekļaut molekulu fragmentus, kas paši uzrāda potenciālu farmakoloģisko aktivitāti. Siets
