Ir pagājuši 20 gadi, kopš neviena jauna aktīvā viela nav bagātinājusi pret Alcheimera slimību vērsto zāļu klāstu, un pašlaik pieejamie medikamenti, galvenokārt acetilholīnesterāzes inhibitori (AChE), ir bijuši tikai simptomātiski un arī īslaicīgi, jo to darbības mehānisms, kura mērķis ir kavēt mērķa sasniegšanu, pats par sevi ir nosodījis izzušanu ar neirodeģenerācijas skartiem neironiem. Neviens no mērķiem attiecībā uz aktīvajām vielām, kas ir klīniski pārbaudītas, līdz šim nav pierādījis patiesu efektivitāti slimības apturēšanai. Skaidrojumi ietvēra grūtības izvēlēties pacientus, kuru stāvoklis nebūtu pārāk progresīvs, lai viņi varētu gūt labumu no iespējamās ārstnieciskās ārstēšanas, grūtības ar attiecīgiem pirmsklīniskiem dzīvnieku modeļiem un slimības daudzfaktoru izcelsmi, kam nepieciešama daudzmērķu pieeja. Pēdējais pašlaik tiek apsvērts rūpīgāk, un lielākā daļa klīnisko pētījumu tagad apvieno, ar jaunajām novērtētajām molekulām, donépézil, kas ir visvairāk izmantotie tirgotie ACHE inhibitori. CERMN pati īsteno daudzmērķu pieeju, bet ar pleiotropiem principiem, kas īpaši izstrādāti, lai sasniegtu vairākus mērķus un gūtu labumu no ietekmes sinerģijas, bez trūkumiem, ko rada zāļu kombinācijas iespējamā mijiedarbība un ārstēšanas ievērošana. Šajā kontekstā mēs izvēlējāmies pievērsties gan 5-HT4 receptoriem, lai īstenotu neiroprotektīvu efektu, gan, no otras puses, ACHE, kuras inhibīcija vienmēr šķiet būtiska, ja tā ir saistīta ar iedarbību, kas arī saglabā paredzēto fermentu. 5-HT4 receptoru aktivizēšana faktiski ļauj, izņemot acetilholīna (ACh) atbrīvošanu, aktivizēt alfa sekretāzi un veicināt peptīda -amiloīda (-A) APP prekursora neamilogēnisko šķelšanos neirotrofiskā proteīna sAPP. ACHE katalītiskās vietas inhibīcija saglabā atbrīvoto ACH. Ja šo iedarbību papildina mijiedarbība ar enzīma anjonu perifēro vietu (PAS), tā vairs nedrīkst apvienoties ar oligomēriem -A, samazinot to neirotoksicitāti. Nesen sadarbībā ar Monpeljē Funkcionālās ģeonomikas institūtu mēs esam spējuši saistīt šīs dažādās aktivitātes pleiotropo savienojumu saimē, kuru līderis donécopride, šķiet, spēj potenciāli radīt gan ilgstošu simptomātisku efektu, gan ārstniecisku efektu Alcheimera slimības gadījumā (AD). Dokoprīds patiešām ir selektīvs agonists (Ki = 8,5 nM) un daļējs (48,3 %) 5-HT4 receptoru, kas in vitro un in vivo veicina sAPP izdalīšanos. Tas ir arī konkurētspējīgs ACHE jauktā tipa inhibitors (IC50 = 16 nM), selektīvs pret butirilholīnesterāzi (IC50 = 3530 nM), kas pārvieto propīdija jodīdu no pēdējās perifērijas vietas (24 %) un tādējādi var kavēt no AChE atkarīgo amiloīdu agregāciju. Šīs īpašības, kas izteiktas ar dokoprīdu, izraisīja in vivo NMRI pelēm, lietojot devu 0,3 mg/kg, gan prokognitīviem efektiem, kas mērīti jauno objektu atpazīšanas testā (NOR), gan antiamnētikai, ko noteica spontāna pārmaiņu testā, apvēršot mnēzijas traucējumus, ko izraisa skopolamīns. Šis farmakoloģiskais profils ir licis mums vēlēties pārbaudīt dokoprīda iespējamo terapeitisko vērtību divos MA dzīvnieku modeļos: 5XFAD transgēnās peles modelis, kurā bija aktīvs atsauces 5-HT4 agonists RS67333, atsauces 5-HT4 agonists, un pelēm, kuru intracerebroventrikulārā (ICV) oligomēru -A injekcija bija nepilnīga, tika pierādīts, ka donépézil ir efektīvs [...]
