A) Transportorii de membrane sunt factori determinanți esențiali ai ADME, proprietățile farmacocinetice și toxicologice ale medicamentelor. Transportul cu membrane (ADE) și Metabolismul (ME) sunt cele două ramuri principale ale specificului ADME al medicamentelor. Cu toate acestea, întrucât proporția moleculelor BCS clasa I și BDDCS clasa I este în scădere pentru moleculele aflate în curs de dezvoltare, în timp ce proporția moleculelor BCS clasa II-IV și BDDCS clasa II-VI este în creștere (Benet 2011 AAPS J 13:519), importanța metabolismului scade ușor în timp ce transportul membranelor crește, deoarece eliminarea moleculelor BCS clasa I și BDDCS clasa I a fost obținută decisiv prin metabolizare. Cu toate acestea, acest lucru înseamnă, de asemenea, că importanța toxicității medicamentului și a reacțiilor adverse prin inhibarea transportorului crește, de asemenea. În general, importanța transportului cu diafragmă crește semnificativ, după cum demonstrează înființarea consorțiului internațional de transport (ITC) pentru a coordona testarea interacțiunii transportatorilor de medicamente și autorizarea autorităților farmaceutice. Sugestiile ITC arată o schimbare – în timp ce primul lita a fost materialul care transportă în primul rând xenobiotice, transportatorii recent adăugați au un profil mai echilibrat, și anume mai mulți transportatori (Pld. peptide, transportori nucleozidici) cu funcții fiziologice importante (Hillgren 2013 CPT 94:52). Toxicitatea și reacțiile adverse nu se referă numai la homeostazia pe un substrat fiziologic care este descompus prin inhibarea transportorilor, ci și la interacțiunile medicamentoase asupra transportatorilor. Scopul acestei oferte este, în primul rând, de a dezvolta reactivi și metode adecvate pentru aplicațiile toxicologice care rezultă din modularea substraturilor fiziologice ale transportatorului. În același timp, aceasta acoperă, de asemenea, într-o mai mică măsură, interacțiunile medicamentoase relevante. Acesta este următorul pas pe care Solvo trebuie să îl facă pentru a-și menține poziția de lider de piață. Un aspect tehnic semnificativ al cererii este testul de specificitate pe specii. Se studiază transportori adecvați ai ortologiei la șobolan, care sunt utilizați în mod obișnuit în studiile preclinice. Sperăm că aceste studii pot explica parțial toxicitatea diferită a anumitor medicamente la specii diferite. Un alt aspect tehnic important al aplicației este specificitatea fiecărui transportator pentru substraturile endogene. Modelarea farmacocinetică și toxicocinetică permite acum luarea în considerare a micilor detalii, iar aceste detalii lipsesc adesea din literatura de specialitate. Concentrarea asupra organelor implicate în excreție, ficat și rinichi. Aici, datorită activității ridicate a transportorului gripal, medicamentele sunt îmbogățite, ceea ce poate duce la toxicitate hepatică și renală, parțial prin inhibarea transportorilor. (B)1. Ajustarea și validarea unui sistem de testare bazat pe co-cultura hepatocitelor Primer pentru transportul endobiotic Disturbanitatea transportorilor din ficat determină o scădere a secreției biliare, colestază, ducând la leziuni hepatice pe termen lung. Una dintre cele mai frecvente cauze ale hepatotoxicității ca efect secundar al medicamentului este colestaza din cauza funcționării defectuoase a transportatorilor, care a necesitat retragerea autorizației pentru o serie de medicamente (Trauner et al., 2008). Modelele animale cel mai frecvent utilizate în studiile preclinice nu sunt suficient de sensibile pentru a prezice hepatotoxicitatea cauzată de deteriorarea transportatorilor, după cum o demonstrează numărul mare de molecule aflate în dezvoltare în faze clinice târzii din cauza toxicității neașteptate ca urmare a dezvoltării ulterioare (Morgan et al, 2010). Unul dintre obiectivele licitației noastre este de a dezvolta modele complexe, primare de ficat in vitro sau de a primi și valida sistemele existente (cocultură hepatoPac, hepatocyte-Kuppfer) care sunt potrivite pentru testarea toxicologică. Aceste sisteme holistice ar trebui dezvoltate astfel încât toți transportatorii și enzimele specifice funcției lor să fie exprimate în mod corespunzător și astfel modelate pe un sistem similar cu condițiile fiziologice. Deoarece o parte semnificativă a efectelor toxice nu se produce imediat, este important ca modelul să fie funcțional pentru o perioadă de timp adecvată și să fie menținut pe tot parcursul testului și ca funcțiile celulare să fie aproape identice. În multe publicații, a fost descris faptul că dezvoltarea și progresia leziunilor hepatice este un proces în mai multe etape, de obicei începând cu un efect chimic, urmat de un răspuns biologic al celulelor parenchima și non-paraenchima. Mediatorii de control emise de celulele Kupffer au o influență majoră asupra activității hepatocitelor, inclusiv asupra exprimării și activității proteinelor transportoare. (Tanaka et al. 2006). Sensibilitatea persoanelor individuale la...