Mitocondriile și radicalii lor liberi joacă un rol proeminent în dezvoltarea insuficienței cardiace (Nat. Părintele Cardiol. 2015, 12, 6-8), cu toate acestea, nu există nici un medicament care poate proteja pacienții prin mitocondriu. O mulțime de lucrări științifice subliniază rolul mitocondriumului în procesul de deces celular cauzat de stresul oxidativ în sistemul cardiovascular (PubMed aproximativ 1500 de publicații), iar cele mai prestigioase reviste iau în considerare, de asemenea, rolul mitocondriumului în dezvoltarea insuficienței cardiace și a extinderii (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Nature2016, 529, 216-20). Participanți la propunere cu 50 de publicații (dintre care 38. Întrebarea 1) în domeniul de mai sus, cea mai mare parte fiind realizată în cooperare între grupuri. Pe de altă parte, efectul negativ sever al deteriorării mitocondriumului în cazul unui șoc sepsis/septic cunoscut, cum ar fi „modelele moleculare asociate daunelor” (DAPM), care contribuie semnificativ la moarte. Cu toate acestea, nu există o protecție bună împotriva proceselor de mai sus. Rezultatele preliminare arată că inhibarea ciclofilinei D pentru tranziția de permeabilitate mitocondrială (MPT) la animalele exterminate protejează semnificativ împotriva mortalității și inhibă multe procese legate de inflamație. Astfel, dezvoltarea moleculelor mici care inhibă aceste procese poate fi o modalitate eficientă de a proteja împotriva șocului septic. Indirect, inhibarea enzimei PARP-1 și activitatea noastră anterioară cu protecția mitocondrială arată acest lucru prin modificarea proceselor de transmisie a semnalului (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; Este Radic Liber. Eu sunt Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, moleculele care activează fuziunea mitocondriumului și inhibitorii MPT sunt în curs de dezvoltare în prezenta licitație. Acestea au un efect protector asupra rezultatelor noastre preliminare, sugerând că angajamentele noastre vor fi finalizate cu succes. De la sinteza chimică (inclusiv metodele analitice, metodele de testare a structurii), producția de proteine recombinante, testele in vitro, sistemele model de culturi celulare până la secvențierea profilului ARNm complet. Scopul nostru este de a detecta efectele biologice/mitocondriale ale noilor noștri compuși prin analiza căii și testarea pe animale. Pentru compușii cei mai puternici, dovezile pe animale sunt, de asemenea, utilizate pentru a arăta potențiale domenii terapeutice de acțiune. Echipa interdisciplinară a inclus chimiști organici, analiști, biochimiști – cu experiență semnificativă de dezvoltare a medicamentelor – echipa implicată în producția de proteine recombinante, echipa care se ocupă cu fundalul genetic al bolilor și cercetătorii de la Clinica Cardiologică cu o experiență excelentă de testare pe animale. Acest context științific general garantează că sarcinile îndeplinite sunt îndeplinite la cel mai înalt nivel posibil. Pe de altă parte, examinăm, de asemenea, mutațiile țintelor noastre țintă în bolile pe care le studiem (boli inflamatorii și cardiovasculare) pentru a demonstra importanța moleculelor țintă de mai sus în dezvoltarea bolilor din partea umană. Cu cooperarea strânsă a grupurilor de cercetare menționate mai sus în cadrul acestui proiect, va fi creat un atelier strategic multidisciplinar, care poate fi inclus cu succes în aplicațiile naționale și internaționale din anii următori și poate deveni centrul definitoriu al vieții științifice maghiare. Cercetători de la Institutul de Chimie al PTE TTK, Institutul de Chimie Organică și Farmaceutică din ÁOK și Institutul de Chimie al Universității din Pannonia, practic doresc să se bazeze de succes biochimie-medicale de cercetare cu două abordări. A) Realizăm sinteza de înaltă eficiență a familiilor cunoscute de compuși prin „amestecare” metode convenționale și moderne omogene de chimie analitică. B) Planificăm sinteza noilor compuși țintă cu ajutorul proceselor sintetice de înaltă eficiență, de tranziție metalică, care nu au fost disponibile prin utilizarea metodelor existente. A1) Unii compuși policiclici care nu au fost încă testați, dar deja disponibili [pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepină, pirrolo(3,4-b)chinolină, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridină, piroli[3,4’:3,4]pirido[1,2-a]chinazolină schelete) și sinteza prin noi reacții homogenice catalizate paladiu. A2) Se efectuează o modificare selectivă suplimentară a derivaților 4-carboxamidobenzidazolului și se dezvoltă noi metode pentru dezvoltarea directă a grupului amido. Introducerea metodelor chimice de flux (de exemplu, hidrogenarea catalitică, reacțiile de interconectare) ar fi utilă în sinteza acestei familii de compuși. A3) integrăm noi grupe funcționale (fluoro, difluorometil, trifluorometil) în inelul (inelele) aromatic(e) prin cataliză omogenă. A4) Hibrizii (conjugații) compușilor cu efect cunoscut (de exemplu, mexiletina) formați cu nitroxide sunt produși utilizând metodele de comutare menționate mai sus. A...