A) Cele mai frecvente probleme de sănătate publică de astăzi sunt bolile neurodegenerative, bolile inflamatorii gastro-intestinale și cardiovasculare, pato-mecanismul care stă la baza nu este exact cunoscut. Paleta terapeutică este incompletă, medicamentele disponibile sunt adesea potrivite doar pentru atenuarea simptomelor bolilor. O mai bună înțelegere a mecanismelor care stau la baza proceselor patologice este esențială pentru dezvoltarea și aplicarea corectă a soluțiilor terapeutice. Acesta este motivul pentru care proiectul nostru examinează mecanismele proceselor care implică deteriorarea celulelor în diferite condiții și rolul și potențialul de modulare al metabolismului triptofanului în procesele neurodegenerative, inflamatorii și cardiologice. Proiectul nostru se concentrează pe sistemul kinurenin cu o abordare multidisciplinară, prin urmare valoarea translațională a rezultatelor obținute, posibilitatea de a-l aplica în medicina ulterioară poate fi remarcabilă. B) Pato-mecanismul proceselor neurodegenerative poate varia în funcție de diferite boli, dar unele aspecte ale proceselor patologice se suprapun. Scopul studiilor noastre este de a identifica mecanismele proceselor de bază care pot fi baza neurodegenerării ca fenomen general. Detaliile proceselor degenerative legate de pato-mecanismul bolilor de motoneuron sunt planificate să fie investigate prin leziuni motoneuroni spontane, dependente de vârstă, tulpini de șoareci modificate genetic și model animal leziune acută. Vom studia degenerarea motoneuronului și a axonului diferitelor tulpini cu analize ale expresiei proteinelor și genelor care indică modificări morfologice și celulare, care vor fi completate ulterior de probe nervoase periferice umane. În modelele induse, mecanismele de semnalizare a neuronilor și a celulelor non-neurale (în principal Microglias) și implicarea sinapselor neuromusculare sunt cartografiate. Microglys sunt implicate în controlul echilibrului neurodegenerării și neuroregenerării prin modularea proceselor inflamatorii, care pot fi monitorizate prin izolarea populațiilor de microglia și influența fiziologică a citoscheletonului. Vom caracteriza efectul anumitor inflamatorii și inhibitori asupra reorganizării citoscheletonei, reglarea genelor legate de inflamație, vom analiza căile de semnal intracelular afectate. În sistemul nervos central, dorim, de asemenea, să examinăm modificările degenerative cauzate de convulsiile cronice, un proces care poate fi modelat la șoareci. După o singură administrare a unei substanțe, apar convulsii cronice, ducând la degenerarea hipocampusului luni mai târziu, cu modificări ale nivelurilor de exprimare ale anumitor subunități ale receptorilor glutamatului. Se efectuează o examinare morfologică și neurochimică a formării și evoluției neurodegenerării, în special în ceea ce privește sistemul glutamatergic. Modificările expresiei receptorului TRPV1 și glucozilceramidei sintaza, care sunt implicate în neurotoxicitatea selectivă a capsaicinei, vor fi investigate prin cele mai recente proceduri biologice moleculare. În plus, implicarea plutelor lipidice cu membrană și a componentelor lor gangliozide va fi studiată în exprimarea receptorilor implicați în neurodegenerare și nocicepție. Inducerea proteinelor chaperon este o nouă opțiune terapeutică importantă pentru tulburările de pliere a proteinelor afectate de pato-mecanismul bolilor neurodegenerative. În studiile noastre, căutăm compuși care induc însoțitori și examinăm efectele lor inductoare. Optimizăm structura lor și apoi planificăm sinteza lor, screening-ul in vitro și testarea în modelul barierei hematoencefalice, doi compuși selectați vor fi testați în modelul Alzheimer. Vom examina, de asemenea, aspectul epigenetic al regulamentului transcripțional Huntington. Se studiază rolul modificării posttraducere a proteinelor histone și reorganizarea nucleozomilor în boală. În diferite modele animale, identificăm modificări de metilare histonă, determinăm regiunile genomului în cauză, schimbări. Metabolismul triptofanului produce un număr mare de compuși, al căror rol a fost asociat cu multe boli. Astfel, calea kinureninei este sursa moleculelor care sunt o potențială țintă de dezvoltare a medicamentelor, printre care accentul cercetării noastre este acidul quinurenic (KYNA) ca modulator glutamatergic. Acest lucru necesită, pe de o parte, dezvoltarea compușilor analogi și a metodelor eficiente de administrare și un studiu preclinic detaliat al acestor metode și, pe de altă parte, cunoașterea detaliată a posibilităților de metabolizare și modulare. 1. Cercetările chimice preparative și analitice ale analogilor KYNA produși anterior s-au dovedit a fi neuroprotectoare și imunomodulatoare, dar acești compuși pot fi considerați promedicamente. În sinteza analogilor mai noi, intenționăm să încorporăm fragmente de moleculă care la rândul lor prezintă potențiala activitate farmacologică. Sita
