A) Os transportadores de membranas são determinantes essenciais da ADME, propriedades farmacocinéticas e toxicológicas dos medicamentos. O Transporte de Membrana (ADE) e o Metabolismo (ME) são os dois principais ramos das especificidades do ADME das drogas. No entanto, como a proporção de moléculas BCS Classe I e BDDCS Classe I está diminuindo para moléculas atualmente em desenvolvimento, enquanto a proporção de moléculas BCS Classe II-IV e BDDCS Classe II-VI está aumentando (Benet 2011 AAPS J 13:519), a importância do metabolismo diminui ligeiramente enquanto o transporte de membrana aumenta, uma vez que a eliminação das moléculas BCS Classe I e BDDCS Classe I tem sido decisivamente alcançada através do metabolismo. No entanto, isso também significa que a importância da toxicidade medicamentosa e das reações adversas através da inibição do transportador também aumenta. Em geral, a importância do transporte de diafragma é significativamente aumentada, tal como demonstrado pela criação do International Transporter Consortium (ITC) para coordenar os testes de interação dos transportadores de medicamentos e a autorização das autoridades farmacêuticas. As sugestões do ITC mostram uma mudança — enquanto a primeira lita foi o material que transporta principalmente xenobióticos, os transportadores recentemente adicionados têm um perfil mais equilibrado, ou seja, vários transportadores (Pld. peptide, transportadores de nucleósidos) com funções fisiológicas importantes (Hillgren 2013 CPT 94:52). Toxicidade e reações adversas não são apenas sobre a homeostase em um substrato fisiológico que é decomposto pela inibição dos transportadores, mas também sobre interações medicamentosas em transportadores. O presente concurso destina-se principalmente a desenvolver reagentes e métodos adequados para aplicações toxicológicas resultantes da modulação de substratos fisiológicos do transportador. Ao mesmo tempo, abrange também, em menor medida, as interações medicamentosas relevantes. Este é o próximo passo que a Solvo precisa tomar para manter sua posição como líder de mercado. Um aspeto técnico significativo do pedido é o teste de especificidade da espécie. São estudados transportadores adequados de ortologia de ratos, que são comumente utilizados em estudos pré-clínicos. Esperamos que estes estudos possam explicar parcialmente a diferente toxicidade de determinados medicamentos em diferentes espécies. Outro aspeto técnico importante da aplicação é a especificidade de cada transportador para substratos endógenos. A modelagem farmacocinética e toxicocinética agora permite que pequenos pormenores sejam reguilas em consideração, e esses pormenores são muitas vezes inexistentes na literatura. Concentrando-se nos órgãos envolvidos na excreção, fígado e rins. Aqui, devido à alta atividade do transportador de gripe, as drogas são enriquecidas, o que pode levar à toxicidade hepática e renal, em parte através da inibição dos transportadores. (B)1. Ajustar e validar um sistema de teste ganza na cocultura de Primer Hepatocytes para transporte endobiótico Distúrbio de transportadores no fígado causa uma diminuição da secreção biliar, colestase, resultando em danos hepáticos a longo prazo. Uma das causas mais comuns de hepatotoxicidade como efeito colateral da droga é a colestase devido ao mau funcionamento dos transportadores, o que requereu a retirada da autorização de vários medicamentos (Trauner et al., 2008). Os modelos animais mais comumente usados em estudos pré-clínicos não são sensíveis o suficiente para prever hepatotoxicidade devido a danos aos transportadores, como evidenciado pelo grande número de moléculas em desenvolvimento em fases clínicas tardias devido à toxicidade inesperada do desenvolvimento (Morgan et al, 2010). Um dos objetivos da nossa proposta é desenvolver modelos in vitro complexos e primários de fígado, ou receber e validar sistemas existentes (HepatoPac, cocultura de células Hepatocyte-Kuppfer) que sejam adequados para testes toxicológicos. Estes sistemas holísticos devem ser desenvolvidos de modo a que todos os transportadores e enzimas específicas da sua função sejam adequadamente expressos e, por conseguinte, modelados num sistema semelhante às condições fisiológicas. Uma vez que uma parte significativa dos efeitos tóxicos não ocorre imediatamente, é importante que o modelo esteja funcional durante um período de tempo adequado e que seja mantido durante todo o ensaio e que as funções celulares sejam quase idênticas. Em muitas publicações, tem sido descrito que o desenvolvimento e progressão da lesão hepática é um processo multietapas, geralmente começando com um efeito químico, seguido por uma resposta biológica de células parênquima e não-paraenquima. Mediadores de controle emitidos pelas células Kupffer têm uma grande influência na atividade dos hepatócitos, incluindo a expressão e atividade das proteínas transportadoras. (Tanaka et al. 2006). A sensibilidade das pessoas individuais à toxicidade das d...