Mitocôndrias e seus radicais livres desempenham um papel proeminente no desenvolvimento da insuficiência cardíaca (Nat. Rev. Cardiol (em inglês). 2015, 12, 6-8), no entanto, não há nenhum medicamento que possa proteger os pacientes através do mitocôndrio. Muitos trabalhos científicos enfatizam o papel do mitocôndrio no processo de morte telemóvel causada pelo estresse oxidativo no sistema cardiovascular (PubMed aproximadamente 1500 publicações), e os periódicos mais prestigiados também consideram o papel do mitocôndrio no desenvolvimento da insuficiência cardíaca e do alargamento (Nat Med). 2016, 22, 175-82; Natureza2016, 529, 216-20). Participantes na proposta com 50 publicações (38 das quais. Q1) na área acima referida, a maior parte das quais foi feita em cooperação entre grupos. Por outro lado, o efeito negativo grave dos danos mitocôndricos na sepse conhecida/choque séptico, tais como mitocondrial «padrões moleculares associados a danos» (DAPM(s)), que contribuem significativamente para a morte. No entanto, não há boa proteção contra os processos acima. Os resultados preliminares mostram que a inibição da transição de permeabilidade mitocondrial (MPT) ciclofilina D em animais exterminados protege significativamente contra a mortalidade e inibe muitos processos relacionados à inflamação. Assim, o desenvolvimento de pequenas moléculas que inibem esses processos pode ser uma forma eficaz de proteger contra choque séptico. Indiretamente, a inibição da enzima PARP-1 e nosso trabalho anterior com proteção mitocondrial mostram isso através da modificação dos processos de transmissão de sinal (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; É o Free Radic. É o Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, as moléculas que ativam a fusão do mitocôndrio e os inibidores do MPT estão sendo desenvolvidas no presente concurso. Estas medidas têm um efeito protetor nos nossos resultados preliminares, sugerindo que os nossos compromissos serão concluídos com êxito. De síntese química (incluindo métodos analíticos de ensaio de estrutura), produção de proteínas recombinantes, ensaios in vitro, sistemas de modelos de cultura de células para completar a sequenciação de perfis de RNAm. O nosso objetivo é detetar os efeitos biológicos/mitocondriais dos nossos novos compostos através da análise «Pathway» e dos ensaios em animais. Para os compostos mais potentes, a evidência animal também é usada para mostrar potenciais áreas terapêuticas de ação. A equipa interdisciplinar incluiu químicos orgânicos, analistas, bioquímicos — com significativa experiência em desenvolvimento de medicamentos — a equipa envolvida na produção de proteínas recombinantes, a equipa que lida com o histórico genético de doenças e pesquisadores da Clínica Cardiológica com grande experiência em testes em animais. Este vasto contexto científico garante que as tarefas empreendidas são executadas ao mais alto nível possível. Por outro lado, examinamos também as mutações de nossos alvos-alvo nas doenças que estudamos (doenças inflamatórias e cardiovasculares), a fim de demonstrar a importância das moléculas-alvo acima no desenvolvimento de doenças do lado humano. Com a estreita cooperação dos grupos de investigação acima referidos no âmbito deste projeto, será criado um workshop estratégico multidisciplinar, que poderá ser incluído com êxito nas aplicações nacionais e internacionais dos anos seguintes e pode tornar-se o centro definidor da vida científica húngara. Pesquisadores do Instituto de Química do PTE TTK, do Instituto de Química Orgânica e Farmacêutica de ÁOK e do Instituto de Química da Universidade de Pannonia basicamente desejam basear pesquisas bioquímicas-médicas bem sucedidas com duas abordagens. A) Realizamos a síntese de alta eficiência de famílias conhecidas de compostos por «misturar» métodos homogêneos convencionais e modernos de química analítica. B) Planejamos a síntese de novos compostos-alvo com a ajuda de processos sintéticos catalisados de metal de transição de alta eficiência que não estavam disponíveis usando os métodos existentes. A1) Alguns compostos policíclicos ainda não testados, mas já disponíveis (pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepina, pirrolo(3,4-b)quinolina, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazina, pirrolo)3,4-b(piridina, pirolo[3‘,4’:3,4]pirido[1,2-a]quinazolina) e síntese por reações homogénicas catalisadas por novo paládio. A2) Outra modificação seletiva dos derivados do 4-carboxamidobenzidazol é realizada e novos métodos estão sendo desenvolvidos para o desenvolvimento direto do grupo amido. A introdução de métodos químicos de fluxo (por exemplo, hidrogenação catalítica, reações de ligação cruzada) seria útil na síntese desta família de compostos. A3) Implementamos a integração de novos grupos funcionais (fluoro, difluorometilo, trifluorometil) no(s) anel(s) aromático(s) por meio de catálise homogênea. A4) Os híbridos (conjugados) de compostos com efeito conhecido (por exemplo, mexiletina) formados com nitróxidos são produzidos utiliza...