A) Os problemas de saúde pública mais comuns de hoje são doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias gastrointestinais e cardiovasculares, o patomecanismo subjacente não é exatamente conhecido. A paleta terapêutica está incompleta, os medicamentos disponíveis são muitas vezes apenas adequados para aliviar os sintomas das doenças. Uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes aos processos patológicos é essencial para o desenvolvimento e aplicação adequada de soluções terapêuticas. É por isso que nosso projeto examina os mecanismos de processos envolvendo danos telemóveis em várias condições e o papel e potencial de modulação do metabolismo do triptofano em processos neurodegenerativos, inflamatórios e cardiológicos. Nosso projeto centra-se no sistema de cinurenina com uma abordagem multidisciplinar, portanto, o valor translacional dos resultados obtidos, a possibilidade de aplicá-lo em medicina posterior pode ser notável. B) O patomecanismo dos processos neurodegenerativos pode variar em termos de diferentes doenças, mas alguns aspetos dos processos patológicos se sobrepõem. O objetivo de nossos estudos é identificar os mecanismos de processos básicos que podem ser a base da neurodegeneração como fenômeno geral. Os pormenores dos processos degenerativos relacionados ao patomecanismo das doenças do motoneurão são planejados para serem investigados por danos espontâneos, dependentes da idade do motoneurão, cepas de camundongos geneticamente modificados e modelo animal de lesão aguda. Estudaremos a degeneração de motoneurona e axônio de diferentes cepas com análises de expressão proteica e gênica indicando alterações morfológicas e telemóveis, que serão complementadas posteriormente por amostras de nervos periféricos humanos. Em modelos induzidos, os mecanismos de sinalização de neurônios e células não neuronais (principalmente Microglias) e o envolvimento das sinapses neuromusculares são mapeados. Os microglys estão envolvidos no controle do equilíbrio da neurodegeneração e da neurorregeneração por meio da modulação de processos inflamatórios, que podem ser monitorados pelo isolamento de populações de microglia e pela influência fisiológica de seu citoesqueleto. Vamos caracterizar o efeito de certos inflamatórios e inibidores na reorganização da citoesquelona, a regulação de genes ligados à inflamação, analisar as vias de sinal intracelular afetadas. No sistema nervoso central, também queremos examinar as alterações degenerativas causadas por convulsões crônicas, um processo que pode ser modelado em camundongos. Após uma única administração de uma substância, ocorrem convulsões crônicas, resultando em degeneração do hipocampo meses depois, com alterações nos níveis de expressão de certas subunidades recetoras de glutamato. É realizado um exame morfológico e neuroquímico da formação e curso da neurodegeneração, em especial no que diz respeito ao sistema glutamatérgico. As alterações na expressão do recetor TRPV1 e da glucosilceramida sintase, envolvidas na neurotoxicidade seletiva da capsaicina, serão investigadas pelos últimos procedimentos biológicos moleculares. Além disso, o envolvimento de jangadas lipídicas de membrana e seus componentes gangliosídeos será estudado na expressão de recetores envolvidos na neurodegeneração e na nocicepção. A indução de proteínas de chaperon é uma nova opção terapêutica importante para distúrbios do dobramento proteico acometidos pelo patomecanismo de doenças neurodegenerativas. Em nossos estudos, procuramos por compostos indutores de chaperona e examinamos seus efeitos indutores. Otimizamos sua estrutura e, em seguida, planejamos sua síntese, triagem in vitro e testes no modelo de barreira hematoencefálica, dois compostos selecionados serão testados no modelo de Alzheimer. Examinaremos também o aspeto epigenético do regulamento transcricional de Huntington. Estuda-se o papel da modificação pós-tradução das proteínas histonas e a reorganização dos nucleossomos na doença. Em diferentes modelos animais, identificamos modificações da metilação da histona, determinamos as regiões genômicas envolvidas, mudanças. O metabolismo do triptofano produz um grande número de compostos, cujo papel tem sido associado a muitas doenças. Assim, a via cinurenina é a fonte de moléculas que são um potencial alvo de desenvolvimento de drogas, entre as quais o foco de nossa pesquisa é o ácido quinurênico (KYNA) como um modulador glutamatérgico. Isso requer, por um lado, o desenvolvimento de compostos analógicos e métodos eficazes de administração e um estudo pré-clínico detalhado desses métodos e, por outro lado, um conhecimento detalhado das possibilidades de metabolismo e modulação. 1. Pesquisas químicas preparatórias e analíticas de análogos de KYNA previamente produzidos provaram ser neuroprotetoras e imunomoduladoras, mas esses compostos podem ser considerados pró-fármacos. Na síntese de análogos mais recentes, planejamos incorporar fragmentos de moléculas que eles mesmos mostram...