A) I trasportatori di membrana sono determinanti essenziali delle proprietà ADME, farmacocinetiche e tossicologiche dei medicinali. Membrane Transport (ADE) e Metabolism (ME) sono i due rami principali delle specificità ADME dei farmaci. Tuttavia, poiché la proporzione di molecole BCS di classe I e BDDCS di classe I sta diminuendo per le molecole attualmente in fase di sviluppo, mentre la proporzione delle molecole BCS II-IV e BDDCS Classe II-VI è in aumento (Benet 2011 AAPS J 13:519), l'importanza del metabolismo diminuisce leggermente mentre il trasporto delle membrane aumenta, poiché l'eliminazione delle molecole BCS di classe I e BDDCS di classe I è stata ottenuta in modo decisivo attraverso il metabolismo. Tuttavia, ciò significa anche che aumenta anche l'importanza della tossicità del farmaco e delle reazioni avverse attraverso l'inibizione del trasportatore. In generale, l'importanza del trasporto del diaframma è notevolmente aumentata, come dimostrato dall'istituzione del consorzio internazionale dei trasportatori (ITC) per coordinare i test di interazione dei trasportatori di droga e l'autorizzazione per le autorità farmaceutiche. I suggerimenti dell'ITC mostrano uno spostamento — mentre il primo lita era il materiale che trasporta principalmente xenobiotici, i trasportatori aggiunti di recente hanno un profilo più equilibrato, vale a dire diversi trasportatori (Pld. peptide, trasportatori nucleosidici) con importanti funzioni fisiologiche (Hillgren 2013 CPT 94:52). Tossicità e reazioni avverse non riguardano solo l'omeostasi su un substrato fisiologico decomposto dall'inibizione dei trasportatori, ma anche le interazioni farmacologiche sui trasportatori. Lo scopo di questa gara è principalmente quello di sviluppare reagenti e metodi adatti ad applicazioni tossicologiche derivanti dalla modulazione dei substrati fisiologici del trasportatore. Allo stesso tempo, copre anche, in misura minore, le interazioni farmacologiche rilevanti. Questo è il prossimo passo che Solvo deve fare per mantenere la sua posizione di leader di mercato. Un aspetto tecnico significativo dell'applicazione è il test di specificità delle specie. Vengono studiati trasportatori appropriati di ortologia del ratto, che sono comunemente usati negli studi preclinici. Ci auguriamo che questi studi possano spiegare in parte la diversa tossicità di alcuni medicinali in diverse specie. Un altro importante aspetto tecnico dell'applicazione è la specificità di ciascun trasportatore per i substrati endogeni. La modellizzazione farmacocinetica e tossicocinetica consente ora di tenere conto di piccoli dettagli, che spesso mancano nella letteratura. Concentrarsi sugli organi coinvolti nell'escrezione, fegato e reni. Qui, a causa dell'elevata attività di trasporto influenzale, i farmaci sono arricchiti, che possono portare a tossicità epatica e renale, in parte attraverso l'inibizione dei trasportatori. B)1. La regolazione e la convalida di un sistema di test basato sulla co-cultura degli epatociti Primer per il trasporto endobiotico Disturbance dei trasportatori nel fegato provoca una diminuzione della secrezione biliare, colestasi, con conseguente danno epatico a lungo termine. Una delle cause più comuni di epatotossicità come effetto collaterale dei farmaci è la colestasi dovuta al malfunzionamento dei trasportatori, che ha richiesto la revoca dell'autorizzazione per un certo numero di medicinali (Trauner et al., 2008). I modelli animali più comunemente utilizzati negli studi preclinici non sono abbastanza sensibili da prevedere l'epatotossicità dovuta a danni ai trasportatori, come evidenziato dal gran numero di molecole in fase di sviluppo tardivo a causa della tossicità inaspettata derivante dall'ulteriore sviluppo (Morgan et al, 2010). Uno degli obiettivi del nostro tender è quello di sviluppare modelli epatici in vitro complessi e primari o di ricevere e convalidare sistemi esistenti (HepatoPac, co-cultura cellulare Hepatocyte-Kuppfer) che sono adatti per test tossicologici. Questi sistemi olistici dovrebbero essere sviluppati in modo tale che tutti i trasportatori e gli enzimi specifici per la loro funzione siano adeguatamente espressi e modellati su un sistema simile a condizioni fisiologiche. Poiché una parte significativa degli effetti tossici non si verifica immediatamente, è importante che il modello sia funzionale per un periodo di tempo adeguato e che sia mantenuto per tutta la durata della prova e che le funzioni cellulari siano quasi identiche. In molte pubblicazioni, è stato descritto che lo sviluppo e la progressione del danno epatico è un processo a più fasi, di solito a partire da un effetto chimico, seguito da una risposta biologica delle cellule parenchima e non-paraenchima. I mediatori di controllo emessi dalle cellule di Kupffer hanno una grande influenza sull'attività degli epatociti, compresa l'espressione e l'attività delle proteine trasportatrici. (Tanaka et al. 2006). La sensibilità delle singole persone alla...