I mitocondri e i loro radicali liberi svolgono un ruolo di primo piano nello sviluppo dell'insufficienza cardiaca (Nat. Il Rev. Cardiol. 2015, 12, 6-8), tuttavia, non esiste alcun medicinale in grado di proteggere i pazienti attraverso il mitocondrio. Molti lavori scientifici sottolineano il ruolo del mitocondrio nel processo di morte cellulare causata dallo stress ossidativo nel sistema cardiovascolare (PubMed circa 1500 pubblicazioni), e le riviste più prestigiose considerano anche il ruolo del mitocondrio nello sviluppo dell'insufficienza cardiaca e dell'allargamento (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Natura2016, 529, 216-20). Partecipanti alla proposta con 50 pubblicazioni (38 delle quali. D1) nel settore di cui sopra, la maggior parte dei quali è stata realizzata in cooperazione tra gruppi. D'altra parte, il grave effetto negativo del danno da mitocondrio in ben noto shock sepsi/settico, come i "modelli molecolari associati al danno mitocondriale" (DAPM), che contribuiscono significativamente alla morte. Tuttavia, non vi è una buona protezione contro i processi di cui sopra. I risultati preliminari mostrano che l'inibizione della ciclofilina D di transizione da permeabilità mitocondriale (MPT) negli animali sterminati protegge significativamente dalla mortalità e inibisce molti processi correlati all'infiammazione. Così, lo sviluppo di piccole molecole che inibiscono questi processi può essere un modo efficace di proteggere contro gli shock settici. Indirettamente, l'inibizione dell'enzima PARP-1 e il nostro lavoro precedente con la protezione mitocondriale lo dimostrano attraverso la modifica dei processi di trasmissione del segnale (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; È il Radico Libero. È Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, le molecole che attivano la fusione di mitocondrio e gli inibitori MPT sono in fase di sviluppo nell'attuale tenerezza. Questi hanno un effetto protettivo sui nostri risultati preliminari, suggerendo che i nostri impegni saranno portati a termine con successo. Dalla sintesi chimica (compresi i metodi analitici, di prova della struttura), dalla produzione di proteine ricombinanti, dai test in vitro, dai sistemi di modelli di coltura cellulare per completare il sequenziamento del profilo mRNA. Il nostro obiettivo è quello di rilevare gli effetti biologici/mitocondriali dei nostri nuovi composti attraverso l'analisi "Pathway" e la sperimentazione animale. Per i composti più potenti, l'evidenza animale viene utilizzata anche per mostrare potenziali aree di azione terapeutiche. Il team interdisciplinare comprendeva chimici organici, analisti, biochimici — con una significativa esperienza nello sviluppo di farmaci — il team impegnato nella produzione di proteine ricombinanti, il team che si occupa del background genetico delle malattie e ricercatori della Clinica Cardiologica con grande esperienza nella sperimentazione animale. Questo ampio contesto scientifico garantisce che i compiti svolti siano svolti al più alto livello possibile. D'altra parte, esaminiamo anche le mutazioni dei nostri obiettivi bersaglio nelle malattie che studiamo (malattie infiammatorie e cardiovascolari) al fine di dimostrare l'importanza delle molecole bersaglio di cui sopra nello sviluppo di malattie dal lato umano. Con la stretta collaborazione dei gruppi di ricerca di cui sopra nell'ambito di questo progetto, verrà creato un workshop strategico multidisciplinare, che potrà essere inserito con successo nelle applicazioni nazionali e internazionali degli anni successivi e potrà diventare il centro di riferimento della vita scientifica ungherese. Ricercatori dell'Istituto di Chimica di PTE TTK, l'Istituto di Chimica Organica e Farmaceutica di ÁOK e l'Istituto di Chimica dell'Università di Pannonia sostanzialmente desiderano basare la ricerca biochimica-medica di successo con due approcci. A) Realizziamo la sintesi ad alta efficienza di famiglie note di composti mediante "mescolando" metodi omogenei convenzionali e moderni di chimica analitica. B) Pianifichiamo la sintesi di nuovi composti bersaglio con l'aiuto di processi sintetici ad alta efficienza e metalli di transizione catalizzati che non sono stati disponibili utilizzando i metodi esistenti. A1) Alcuni composti policiclici non ancora testati ma già disponibili (pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepina, pirrolo(3,4-b)chinolina, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridina, pirrolo[3‘,4':3,4]pirido[1,2-a]chinazolina) e sintesi mediante nuove reazioni omogeniche catalizzate dal palladio. A2) Un'ulteriore modifica selettiva dei derivati del 4-carbossamidobenzidazolo viene effettuata e si stanno sviluppando nuovi metodi per lo sviluppo diretto del gruppo amido. L'introduzione di metodi chimici a flusso (ad esempio idrogenazione catalitica, reazioni di collegamento incrociato) sarebbe utile per la sintesi di questa famiglia di composti. A3) implementiamo l'integrazione di nuovi gruppi funzionali (fluoro, difluorometile, trifluorometile) negli a...