Sono passati 20 anni da quando nessun nuovo principio attivo ha arricchito la gamma di farmaci anti-Alzheimer e quelli attualmente disponibili, principalmente inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChE) sono stati solo sintomatici e anche temporanei, a causa del loro meccanismo d'azione che mira ad inibire un bersaglio, a sua volta condannato a scomparire con neuroni affetti da neurodegenerazione. Nessuno degli obiettivi per i principi attivi che sono stati clinicamente testati finora ha dimostrato la vera efficacia per fermare la malattia. Le spiegazioni includono la difficoltà di selezionare i pazienti la cui condizione non sarebbe troppo avanzata per consentire loro di beneficiare di un possibile trattamento curativo, la difficoltà di avere modelli animali preclinici pertinenti e l'origine multifattoriale della malattia che richiede un approccio multi-target. Quest'ultimo è attualmente considerato più da vicino, e la maggior parte degli studi clinici ora combinano, con le nuove molecole valutate, donépézil, il più usato degli inibitori ACHE commercializzati. CERMN persegue esso stesso un approccio multi-target, ma con principi pleiotropici specificamente progettati per mirare a diversi obiettivi e beneficiare di sinergie di effetti, senza gli svantaggi di possibili interazioni di combinazione di farmaci e aderenza al trattamento. In questo contesto, abbiamo scelto di indirizzare sia il recettore 5-HT4 per esercitare un effetto neuroprotettivo sia, d'altra parte, ACHE, la cui inibizione sembra sempre rilevante se è associata ad un effetto che preserva anche l'enzima previsto. L'attivazione del recettore 5-HT4, infatti, permette, oltre al rilascio di acetilcolina (ACh), di attivare la secrettasi alfa e di promuovere la scissione non amiloidale del precursore APP del peptide -amiloide (-A) alla proteina neurotrofica sAPP. L'inibizione del sito catalitico ACHE preserva l'ACH liberato. Se questo effetto è integrato dall'interazione con il sito anionico periferico (PAS) dell'enzima, quest'ultimo non deve più aggregarsi con oligomeri -A riducendo la loro neurotossicità. Recentemente siamo riusciti, in collaborazione con l'Istituto di Genomica Funzionale di Montpellier, ad associare queste diverse attività all'interno di una famiglia di composti pleiotropici il cui leader, donécopride, sembra capace di avere sia un effetto sintomatico duraturo sia un effetto curativo nel morbo di Alzheimer (AD). Infatti, il donecopride è un agonista selettivo (Ki = 8,5 nM) e parziale (48,3 %) del recettore 5-HT4, che promuove il rilascio in vitro e in vivo di sAPP. È anche un inibitore di tipo misto ACHE competitivo (IC50 = 16 nM), selettivo alla butirilcolinesterasi (IC50 = 3530 nM), che muove lo ioduro propidio dal sito periferico di quest'ultimo (24 %) e può quindi impedire l'aggregazione amiloide dipendente dall'AChE. Queste proprietà espresse da donecoprid hanno portato in vivo nei topi NMRI, alla dose di 0,3 mg/kg, sia dagli effetti procognitivi, misurati nel NOR (New Object Recognition Test), sia dagli antiamnesici, stabiliti nel test di alternazione spontanea dall'inversione dei disturbi mnesici indotti dalla scopolamina. Questo profilo farmacologico ci ha portato a voler verificare il possibile valore terapeutico del donecoprid in due modelli animali di MA: un modello di topo transgenico 5XFAD, in cui l'agonista di riferimento 5-HT4 RS67333, un agonista 5-HT4 di riferimento, era attivo e un modello di topi reso carente dall'iniezione intracerebroventricolare (ICV) di oligomeri -A, in cui donépézil si è dimostrato efficace [...]