QUESTO PROGETTO STUDIA L'INTERAZIONE REGOLAMENTARE E FUNZIONALE DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE MYC E CTCF NELLA DIFFERENZIAZIONE NORMALE DI HEMATOPOYETICA E NELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE. MYC È UN FATTORE DI TRASCRIZIONE ONCOGENICA DEREGOLATO IN PIÙ DELLA METÀ DEI TUMORI UMANI, ED È PREVALENTE NEI LINFOMI, DOVE È ASSOCIATO ALLA PROGRESSIONE. I MECCANISMI ONCOGENICAL PIÙ IMPORTANTI DI MYC SONO LO STIMOLO PROLIFERATIVO E IL BLOCCO DELLA DIFFERENZIAZIONE. FINORA NON CI SONO FARMACOS DIRETTAMENTE DIRETTI CONTRO MYC, MA NEGLI STUDI CLINICI CI SONO PHARMACOS CHE SOPPRIMONO L'ESPRESSIONE DI MYC INIBENDO IL RIMODELLATORE DI CROMATINA BRD4. ANCHE SE IN ALCUNI LINFOMI MICI È ATTIVATO DA TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE, COME TUTTI I LINFOMI BURKITT E ABBASTANZA DIFFUSI LINFOMI A GRANDI CELLULE B (DLBCL), IN MOLTI ALTRI CASI MYC APPARE ATTIVATO TRASCRIZIONALEMENTE DA MECCANISMI SCONOSCIUTI. MYC REGOLA LA TRASCRIZIONE SOTTO FORMA DI DIMERO CON LA PROTEINA MAX. ALTRE PROTEINE MAX INTERACTOMA COME MXD1 E MNT ANTAGONIZZANO L'ATTIVITÀ DI MYC. NONOSTANTE LA SUA IMPORTANZA, L'IMPATTO DELLE PROTEINE MXD SUL RUOLO DI MYC IN LINFOMAGENESIS NON È STATO STUDIATO. CTCF È UNA PROTEINA DEL TIPO DI DITA DI ZINCO ORIGINARIAMENTE IDENTIFICATA COME UN REPRESSORE TRASCRIZIONALE DI MYC. SI DIMOSTRA QUINDI CHE SI TRATTA DI UN IMPORTANTE REGOLATORE EPIGENETICO, CHE AGISCE COME ISOLANTE DELLA CROMATINA E COME POTENZIATORE ATTIVATORE/REPRESSORE. RECENTEMENTE È STATO DIMOSTRATO CHE CTCF È NECESSARIO PER L'ATTIVITÀ DI UN SUPER-ENHANCER CHE MAPPA -515 KB DI FRONTE AL LOCUS MYC, E ATTIVA LA SUA ESPRESSIONE. IN QUESTO PROGETTO STUDIEREMO NEL PRIMO OBIETTIVO, L'ESPRESSIONE, IL RUOLO E LE INTERAZIONI NORMATIVE DI MYC E CTCF NELLA DIFFERENZIAZIONE HEMATOPOYETICA DELLE CELLULE DELLA LEUCEMIA UMANA E DEI PRECURSORI UMANI HEMATOPOYETIC, CONCENTRANDOSI SULLA DIFFERENZIAZIONE ERITROIDE. NEL SECONDO OBIETTIVO STUDIEREMO L'INTERAZIONE CTCF-MYC NELLA DIFFERENZIAZIONE HEMATOPOYETICA DELLE CELLULE STAMINALI EMBRIONALI UMANE, COSÌ COME LE PROTEINE MNT E MXD1, IL CUI RUOLO IN QUESTO PROCESSO È SCONOSCIUTO. NEL TERZO OBIETTIVO INDAGHEREMO SUL CIRCUITO DI REGOLAZIONE CTCF-MYC NEL LINFOMA UMANO. I LIVELLI DI CTCF SARANNO CONFRONTATI CON QUELLI DEI VOSTRI GENI DIANA MYC E BCL6 IN UNA RACCOLTA DI LINFOMI DI ALTO GRADO, SPECIALMENTE NEL DLBCL. CON LE CELLULE DEL LINFOMA PRIMARIO STUDIEREMO SE CTCF E MYC POSSONO ESSERE TARGET TERAPEUTICI DI EPIGENETICA FARMACO-BASED, UTILIZZANDO PHARMACOS GIÀ IN USO IN CLINICHE O STUDI CLINICI (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) E CONFRONTANDO IL LORO POTENZIALE ANTIPROLIFERATIVO CON I LORO EFFETTI SUI LORO OBIETTIVI (RISPETTIVAMENTE BRD4 E HDAC) E I LIVELLI DI MYC, BCL6 E CTCF. INFINE, ESAMINEREMO L'IMPATTO DI UNA NUOVA INTERAZIONE TRA MNT E REL, RECENTEMENTE SCOPERTA NEL NOSTRO LABORATORIO. REL (C-REL) È UN COMPONENTE DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE NFB. POICHÉ MNT È UN ANTAGONISTA DEL MIC ED È COINVOLTO NELLA LINFOMAGENESI, QUESTA INTERAZIONE POTREBBE ESSERE RILEVANTE NEL LINFOMA UMANO. IN BREVE, I RISULTATI DI QUESTO PROGETTO CONSENTIREBBERO: I) AUMENTARE LA NOSTRA CONOSCENZA DEI MECCANISMI MOLECOLARI DELLA DIFFERENZIAZIONE DI HEMATOPOYETICA, IL CUI BLOCCO È UNA PROPRIETÀ UNIVERSALE DEL CANCRO; CHIARIRE IL RUOLO DEL CTCF NELLA REGOLAZIONE DEL MICO NEL LINFOMA, UNO DEGLI ONCOGENI PIÙ DIFFUSI IN QUESTO TUMORE; E III) CERCARE E RIDEFINIRE OBIETTIVI TERAPEUTICI SPECIFICI PER LA LEUCEMIA/LINFOMA IN CUI È COINVOLTA LA DEREGOLAMENTAZIONE EPIGENETICA.
