A) Les transporteurs de membranes sont des déterminants essentiels de l’ADME, des propriétés pharmacocinétiques et toxicologiques des médicaments. Le transport par membrane (ADE) et le métabolisme (ME) sont les deux branches principales des spécificités ADME des médicaments. Cependant, comme la proportion de molécules de classe I et BDDCS de BCS diminue pour les molécules en cours de développement, alors que la proportion de molécules BCS de classe II-IV et BDDCS de classe II-VI augmente (Benet 2011 AAPS J 13:519), l’importance du métabolisme diminue légèrement tandis que le transport membranaire augmente, puisque l’élimination des molécules de classe I et BDDCS de classe I a été obtenue de manière décisive par le métabolisme. Cependant, cela signifie également que l’importance de la toxicité des médicaments et des effets indésirables par inhibition du transporteur augmente également. D’une manière générale, l’importance du transport de diaphragmes est considérablement accrue, comme en témoigne la création du Consortium international des transporteurs (CTI) chargé de coordonner les essais d’interaction des transporteurs de médicaments et l’autorisation des autorités pharmaceutiques. Les suggestions de l’ITC montrent un changement — alors que la première lita était le matériau qui transportait principalement des xénobiotiques, les transporteurs récemment ajoutés ont un profil plus équilibré, c’est-à-dire plusieurs transporteurs (Pld. peptide, transporteurs nucléosidiques) ayant des fonctions physiologiques importantes (Hillgren 2013 CPT 94:52). La toxicité et les effets indésirables ne concernent pas seulement l’homéostasie sur un substrat physiologique décomposé par l’inhibition des transporteurs, mais aussi les interactions médicamenteuses sur les transporteurs. L’objet du présent appel d’offres est principalement de mettre au point des réactifs et des méthodes adaptés aux applications toxicologiques résultant de la modulation des substrats physiologiques des transporteurs. Dans le même temps, il couvre également, dans une moindre mesure, les interactions médicamenteuses pertinentes. C’est la prochaine étape que Solvo doit prendre pour maintenir sa position de leader du marché. Un aspect technique important de l’application est le test de spécificité de l’espèce. Des transporteurs appropriés de l’ortologie du rat sont étudiés, qui sont couramment utilisés dans les études précliniques. Nous espérons que ces études expliqueront partiellement la toxicité différente de certains médicaments chez différentes espèces. Un autre aspect technique important de l’application est la spécificité de chaque transporteur pour les substrats endogènes. La modélisation pharmacocinétique et toxicocinétique permet maintenant de prendre en compte de petits détails, et ces détails font souvent défaut dans la littérature. Se concentrer sur les organes impliqués dans l’excrétion, le foie et les reins. Ici, en raison de la forte activité de transport de la grippe, les médicaments sont enrichis, ce qui peut conduire à une toxicité hépatique et rénale, en partie par l’inhibition des transporteurs. (B)1. L’ajustement et la validation d’un système d’essai basé sur la co-culture des hépatocytes de Primer pour le transport endobiotique La perturbation des transporteurs dans le foie entraîne une diminution de la sécrétion biliaire, la cholestasis, entraînant des lésions hépatiques à long terme. L’une des causes les plus courantes de l’hépatotoxicité en tant qu’effet secondaire médicamenteux est la cholestasis due au dysfonctionnement des transporteurs, qui a nécessité le retrait de l’autorisation pour un certain nombre de médicaments (Trauner et coll., 2008). Les modèles animaux les plus couramment utilisés dans les études précliniques ne sont pas suffisamment sensibles pour prédire l’hépatotoxicité due aux dommages causés aux transporteurs, comme en témoigne le grand nombre de molécules en cours de développement à la fin des phases cliniques en raison d’une toxicité inattendue résultant d’un développement ultérieur (Morgan et al, 2010). L’un des objectifs de notre offre est de développer des modèles hépatiques primaires et complexes in vitro, ou de recevoir et de valider des systèmes existants (HepatoPac, coculture cellulaire Hepatocyte-Kuppfer) adaptés aux tests toxicologiques. Ces systèmes holistiques devraient être développés de manière à ce que tous les transporteurs et enzymes propres à leur fonction soient correctement exprimés et ainsi modélisés sur un système similaire à des conditions physiologiques. Comme une partie importante des effets toxiques ne se produit pas immédiatement, il est important que le modèle soit fonctionnel pendant une période appropriée et qu’il soit maintenu tout au long de l’essai et que les fonctions cellulaires soient presque identiques. Dans de nombreuses publications, il a été décrit que le développement et la progression des lésions hépatiques est un processus en plusieurs étapes, commençan...