Les mitochondries et leurs radicaux libres jouent un rôle important dans le développement de l’insuffisance cardiaque (Nat. Le révérend Cardiol. 2015, 12, 6-8), cependant, il n’existe aucun médicament pouvant protéger les patients par le mitochondrium. Beaucoup de travaux scientifiques mettent l’accent sur le rôle du mitochondrium dans le processus de mort cellulaire causée par le stress oxydatif dans le système cardiovasculaire (PubMed environ 1500 publications), et les revues les plus prestigieuses considèrent également le rôle du mitochondrium dans le développement de l’insuffisance cardiaque et de l’élargissement (Nat Med). 2016, 22, 175-82; Nature2016, 529, 216-20). Participants à la proposition avec 50 publications (dont 38. Q1) dans le domaine ci-dessus, dont la plupart ont été réalisées en coopération entre groupes. D’autre part, l’effet négatif grave des dommages causés par le mitochondrium dans la sepsie/choc septique bien connu, comme les «modèles moléculaires associés aux dommages» (DAPM) mitochondriaux, qui contribuent de manière significative à la mort. Cependant, il n’y a pas de bonne protection contre les processus ci-dessus. Les résultats préliminaires montrent que l’inhibition de la transition de perméabilité mitochondriale (MPT) cyclofiline D chez les animaux exterminés protège de manière significative contre la mortalité et inhibe de nombreux processus liés à l’inflammation. Ainsi, le développement de petites molécules qui inhibent ces processus peut être un moyen efficace de protéger contre les chocs septiques. Indirectement, l’inhibition de l’enzyme PARP-1 et nos travaux antérieurs avec la protection mitochondriale le montrent par la modification des processus de transmission des signaux (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; C’est Free Radic. C’est Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, les molécules qui activent la fusion du mitochondrium et les inhibiteurs du MPT sont en cours de développement dans la présente soumission. Ceux-ci ont un effet protecteur sur nos résultats préliminaires, ce qui suggère que nos engagements seront remplis avec succès. De la synthèse chimique (y compris les méthodes analytiques et de test de structure), la production de protéines recombinantes, les essais in vitro, les systèmes de modèles de culture cellulaire pour compléter le séquençage des profils d’ARNm. Nous visons à détecter les effets biologiques/mitochondriaux de nos nouveaux composés au moyen d’analyses «Pathway» et d’essais sur les animaux. Pour les composés les plus puissants, les preuves animales sont également utilisées pour montrer les domaines d’action thérapeutiques potentiels. L’équipe interdisciplinaire comprenait des chimistes organiques, des analystes, des biochimistes — ayant une expérience significative du développement de médicaments — l’équipe impliquée dans la production de protéines recombinantes, l’équipe traitant du contexte génétique des maladies et des chercheurs de la clinique cardiologique ayant une grande expérience en matière d’expérimentation animale. Cette vaste expérience scientifique garantit que les tâches entreprises sont exécutées au plus haut niveau possible. D’autre part, nous examinons également les mutations de nos cibles cibles dans les maladies que nous étudions (maladies inflammatoires et cardiovasculaires) afin de démontrer l’importance des molécules cibles ci-dessus dans le développement de maladies du côté humain. Avec la coopération étroite des groupes de recherche susmentionnés dans le cadre de ce projet, un atelier stratégique multidisciplinaire sera créé, qui pourra être inclus avec succès dans les applications nationales et internationales des années suivantes et devenir le centre déterminant de la vie scientifique hongroise. Les chercheurs de l’Institut de chimie de PTE TTK, de l’Institut de chimie biologique et pharmaceutique d’ÁOK et de l’Institut de chimie de l’Université de Pannonia souhaitent fondamentalement fonder la recherche biochimique et médicale réussie sur deux approches. A) Nous réalisons la synthèse à haute efficacité des familles connues de composés en «mélangant» des méthodes homogènes classiques et modernes de chimie analytique. B) Nous planifions la synthèse de nouveaux composés cibles à l’aide de procédés synthétiques catalysés par des métaux de transition à haute efficacité qui n’ont pas été disponibles à l’aide des méthodes existantes. A1) Certains composés polycycliques non encore testés mais déjà disponibles (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazépine, pirrolo(3,4-b)quinoline, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(pyridine, pyrrolo[3‘,4’:3,4]pyrido[1,2-a]quinazoline squelettes) et synthèse par de nouvelles réactions homogènes catalysées par palladium. A2) D’autres modifications sélectives des dérivés 4-carboxamidobenzidazole sont effectuées et de nouvelles méthodes sont mises au point pour le développement direct du groupe amido. L’introduction de méthodes chimiques d’écoulement (par exemple, hydrogénatio...