A) Les problèmes de santé publique les plus courants d’aujourd’hui sont les maladies neurodégénératives, les maladies inflammatoires gastro-intestinales et cardiovasculaires, le pathomécanisme sous-jacent n’est pas exactement connu. La palette thérapeutique est incomplète, les médicaments disponibles ne conviennent souvent que pour atténuer les symptômes des maladies. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents aux processus pathologiques est essentielle au développement et à l’application correcte des solutions thérapeutiques. C’est pourquoi notre projet examine les mécanismes des processus impliquant des lésions cellulaires dans diverses conditions ainsi que le rôle et le potentiel de modulation du métabolisme du tryptophane dans les processus neurodégénératifs, inflammatoires et cardiologiques. Notre projet se concentre sur le système kinurénin avec une approche multidisciplinaire, donc la valeur translationnelle des résultats obtenus, la possibilité de l’appliquer en médecine ultérieure peut être exceptionnelle. B) Le pathomécanisme des processus neurodégénératifs peut varier en fonction des maladies, mais certains aspects des processus pathologiques se chevauchent. L’objectif de nos études est d’identifier les mécanismes des processus de base qui peuvent être à la base de la neurodégénérescence en tant que phénomène général. Les détails des processus dégénératifs liés au pathomécanisme des maladies du motoneuron devraient être étudiés par des lésions spontanées, dépendantes de l’âge, par des souches de souris génétiquement modifiées et par un modèle animal de lésion aiguë. Nous étudierons la dégénérescence de la motoneurone et de l’axon de différentes souches avec des analyses d’expression des protéines et des gènes indiquant des changements morphologiques et cellulaires, qui seront complétés plus tard par des échantillons de nerfs périphériques humains. Dans les modèles induits, les mécanismes de signalisation des neurones et des cellules non neuronales (principalement Microglias) et l’implication des synapses neuromusculaires sont cartographiés. Les microglys sont impliqués dans le contrôle de l’équilibre de la neurodégénérescence et de la neurorégénération en modulant les processus inflammatoires, qui peuvent être surveillés par l’isolement des populations de microglies et l’influence physiologique de leur cytosquelette. Nous allons caractériser l’effet de certains inhibiteurs et inflammatoires sur la réorganisation de la cytosquelette, la régulation des gènes liés à l’inflammation, analyser les voies de signal intracellulaires affectées. Dans le système nerveux central, nous voulons également examiner les changements dégénératifs causés par les convulsions chroniques, un processus qui peut être modélisé chez les souris. Après une seule administration d’une substance, des convulsions chroniques se produisent, entraînant une dégénérescence de l’hypocampe quelques mois plus tard, avec des changements dans les niveaux d’expression de certaines sous-unités des récepteurs du glutamate. Un examen morphologique et neurochimique de la formation et du déroulement de la neurodégénérescence est effectué, notamment en ce qui concerne le système glutamatergique. Les modifications de l’expression du récepteur TRPV1 et de la glucosylcéramide synthase, qui sont impliquées dans la neurotoxicité sélective de la capsaïcine, seront étudiées par les dernières procédures biologiques moléculaires. De plus, l’implication des radeaux lipidiques membranaires et de leurs composantes gangliosides sera étudiée dans l’expression des récepteurs impliqués dans la neurodégénérescence et la nociception. L’induction de protéines de chaperon est une nouvelle option thérapeutique importante pour les troubles du repli des protéines affectés par le pathomécanisme des maladies neurodégénératives. Dans nos études, nous cherchons des composés inducteurs de chaperone et examinons leurs effets inducteurs. Nous optimisons leur structure et planifions ensuite leur synthèse, le dépistage in vitro et les tests dans le modèle barrière hémato-encéphalique, deux composés sélectionnés seront testés dans le modèle Alzheimer. Nous examinerons également l’aspect épigénétique de la régulation transcriptionnelle de Huntington. Le rôle de la modification post-traduction des protéines histones et de la réorganisation des nucléosomes dans la maladie est étudié. Dans différents modèles animaux, nous identifions les modifications de la méthylation histone, déterminons les régions génomiques concernées, les changements. Le métabolisme du tryptophane produit un grand nombre de composés, dont le rôle a été associé à de nombreuses maladies. Ainsi, la voie de la kinurenine est la source de molécules qui sont une cible potentielle de développement de médicaments, parmi lesquelles l’accent de nos recherches est l’acide quinurénique (KYNA) comme modulateur glutamatergique, ce qui nécessite, d’une part, le développement de composés analogiques et de méth...