A) Nous soulignons que les participants à l’appel d’offres ont fixé les objectifs abondamment il y a deux ans, ils travaillent ensemble sur ces plans au quotidien et peuvent produire un certain nombre de résultats préliminaires encourageants. En raison de la rareté des ressources, ces résultats ne sont pas systématiques: nous avons travaillé avec peu de molécules actives, peu d’agents pathogènes, et les tests in vivo manquent. Une demande réussie comblerait cette lacune. Notre plan de travail comporte deux sous-programmes, que nous présentons, qui présentent les résultats préliminaires, les plans et les résultats escomptés. Sous-programme 1 1.1 Essais de souches résistantes aux antibiotiques contre les AMP (Pál), séquençage complet du génome (Kondorosi) et analyse bioinformatique des résultats (Papp) 1.2 AMP — combinaisons d’antibiotiques à faible molécule (Pál, Papp) 1.3 Synthèse de nouveaux blocs de construction pour les plieurs mimétiques AMP (Fülöp), commutation et purification des séquences (Martinek, Tóth), et caractérisation biophysique (Martinek) 1.4 Essais de pliages mimétiques d’AMP in vitro et in vivo (Pál, Kondorosi) et essais de toxicité (Földesi) 2 sous-programme 2.1 Production d’analogues pliants SSB-C (Martins), stabilisation par pontage à chaîne latérale (Tóth), synthèse des monomères requis (Fülöp) et essais in vitro d’inhibition de l’IPP. 2.2 Mymétiques SSB-C — Caractérisation structurelle de l’interaction Reco-WH (Martinek) 2.3 SSB-C Analogs Optimization Dynamic Covalent Library Method. Études de pénétration cellulaire (Martin) 2.4 Études évolutives in vitro en temps réel, essais antibactériens (Pál, Papp), études de toxicité (Göldesi). B) 1. SOUS-PROJET: Peptides antimicrobiens Les AMP sont des peptides courts ayant une structure et une fonction divergentes qui protègent l’hôte contre diverses infections microbiennes. Ils sont présents dans les plantes, les animaux, les champignons et font partie d’un système primaire de protection contre les agents pathogènes. [Nature 2002, 415, 389] Bien qu’elles soient restées efficaces dans l’évolution, leur application pratique soulève un certain nombre de problèmes, dont deux se concentrent sur: 1) À l’heure actuelle, il y a un débat sérieux sur le développement de la résilience contre ces molécules et, dans l’affirmative, sur les effets secondaires nocifs qu’elle peut avoir. [FEMS Microbiol Lett 2012, 330, 81] 2) Un autre problème avant l’utilisation clinique des peptides est qu’ils sont parfois difficiles à administrer et à absorber et peuvent être dégradés par des enzymes qui appauvrissent les protéines humaines (protéases). Leur stabilité in vivo est souvent insatisfaisante. Nos recherches préliminaires montrent que ces problèmes peuvent être surmontés. En outre, les SAP sont particulièrement efficaces contre les bactéries multirésistantes. Pour ce faire, il est nécessaire de sélectionner les SAP contre lesquelles la résistance n’est pas observée. Ces molécules sont à la base du développement ultérieur: tout en conservant les propriétés structurales et fonctionnelles favorables ci-dessus, nous concevons des molécules pliantes peptidomimétiques. Notre objectif est de démontrer que la combinaison de ces peptidomimétiques avec des antibiotiques est exceptionnellement efficace dans la lutte contre la résistance. Résultats préliminaires et plans: Le talon d’Achille de bactéries multirésistantes peut être attaqué par les AMP. Des tests génétiques, biochimiques, phénotipus détaillés et des tests d’expression au niveau du génome des groupes dirigés par Csaba Pál, Balázs Papp et Éva Kondorosi ont confirmé que la structure membranaire, la rigidité et la composition en protéines membranaires des bactéries résistantes changent souvent de manière significative. [NAT Commun 2014, 5, 4352; Mol Syst Biol 2013, 9, 700] Étant donné que la principale cible de la plupart des AMP est la membrane bactérienne, il a été suggéré que la résistance aux antibiotiques affecte également la sensibilité à l’AMP. Le résultat a été inattendu et très intéressant. 90 % des souches multirésistantes sont devenues hypersensibilité à de multiples AMPs: par rapport aux souches témoins de base, la sensibilité de ces souches a généralement augmenté de deux à trois fois. Cela montre qu’il y a un coût sérieux pour développer une résistance aux antibiotiques, qui peut être exploitée par l’administration concomitante d’antibiotiques et de médicaments antibiotiques. Traitement antibiotique efficace de l’AMP. À l’étape suivante, les partenaires se concentrent sur deux questions clés. Y a-t-il des AMP qui sont co-administrés avec des antibiotiques (a) inhibent la résistance de novo in vitro et (b) tuent efficacement les bactéries multirésistantes. Leurs études portent sur deux SAP: le peptide NCR335 et la famille des peptides d’autoinine à PGLA. Pour les deux peptides, 90 à 100 % des souches multirésistantes sont restées très sensibles à ces souches. Résultats préliminaires: a) Les...