Le cancer du sein demeure la deuxième cause la plus fréquente de décès par cancer chez les femmes, malgré les progrès dans le diagnostic et le traitement. La nature très hétérogène de la maladie est un obstacle majeur à la réussite de son traitement, conduisant au développement d’une résistance aux médicaments et, en fin de compte, à une rechute chez un nombre important de patients. Ces dernières années, de plus en plus d’études de recherche ont soutenu l’idée que les cellules souches cancéreuses (CSD) peuvent contribuer, du moins en partie, à ces caractéristiques particulièrement malignes de la maladie. Les BBB sont une petite sous-population cellulaire de la tumeur, ont la capacité de se renouveler, mais aussi de se différencier d’autres cellules cancéreuses, et présentent une résistance particulière aux thérapies anticancéreuses conventionnelles. En raison de ces propriétés, les CBB sont considérés comme étant impliqués dans le développement et la métastase des tumeurs et sont responsables de la réapparition de la maladie après le traitement. Par conséquent, les ESB mammaires sont des candidats idéaux pour le développement de nouvelles thérapies ciblées qui, en combinaison avec les régimes thérapeutiques conventionnels, peuvent être plus efficaces dans le traitement de la maladie. Les mécanismes épigénétiques, tels que la méthylation de l’ADN et les modifications post-translationnelles des tissus, contrôlent l’expression des gènes et jouent un rôle primordial dans les fonctions physiologiques vitales de la cellule. De nombreuses études menées au cours de la dernière décennie ont montré que la déréglementation de ces mécanismes contribue au développement et au développement du cancer. Ils semblent jouer un rôle particulièrement important dans la biologie de l’ESB, où ils sont responsables de la régulation de leurs caractéristiques uniques, comme celle de l’autorenouvellement. Tant que les modifications épigénétiques sont potentiellement réversibles, au cours des dernières années, il y a eu un effort pour trouver de nouvelles thérapies qui peuvent restaurer la «place» épigénétique normale dans les cellules cancéreuses, aspirent finalement à restaurer l’expression normale de gènes qui sont régulés épigénétiquement. Étant donné qu’il existe peu d’informations sur les mécanismes épigénétiques qui régissent l’hétérogénéité du cancer du sein, cette proposition de recherche vise à étudier le rôle de la méthylation tissulaire dans la biologie de l’ESB du sein. L’étude met l’accent sur la déméthylase tissulaire LSD1/KDM1A (Lysine Specific Deméthylase 1). Le rôle physiologique principal du LSD1 est de réguler la multipotence des cellules souches embryonnaires. Cependant, une augmentation des niveaux d’expression enzymatique est une caractéristique clé de l’oncogenèse, comme on l’observe dans de nombreux types de tumeurs et qu’elle est associée à un mauvais pronostic et à une rechute de la maladie. Il est particulièrement intéressant de constater que les données récentes concernent le LSD1 et la biologie des cellules souches cancéreuses. Comme on sait peu de choses sur son rôle dans l’ESB mammaire, la présente proposition vise, en particulier, à étudier la régulation de la germination et de la tumeur de ces cellules par le LSD1. Les objectifs ultimes sont la clarification des mécanismes moléculaires impliqués, ainsi que l’évaluation de l’enzyme comme cible thérapeutique possible de l’ESB mammaire. À cette fin, des expériences in vitro seront menées dans un système BK mammaire bien caractérisé et des expériences in vivo avec des xénogrammes chez le rat. Dans le même temps, des technologies de pointe telles que le système CRISPR-Cas9 et le séquençage de la prochaine génération seront utilisées pour décrypter le rôle du LSD1 dans les ESB mammaires.
